Biologinis vaizdinimas

Free Register

SANTRUMPOS

ADMA − asimetrinis dimetil-L-argininas
AKJO − vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių suformavimo operacija
ATP − adenozintrifosfatas
BPD − bendrasis perfuzijos defektas
CCS − Kanados širdies ir kraujagyslių draugija (angl. Canadian Cardiovascular Society)
cGMP − ciklinis guanidinmonofosfatas
DDD − didelės dobutamino dozės
DKM − dobutamino krūvio mėginys
DVI − dobutamino echokardiografijos vertinimo indeksas
eNOS − endogeninio azoto monoksido sintazė 
FGF – fibroblastų augimo faktorius 
Gd − gadolinis
MDD − mažos dobutamino dozės
MMP − matrikso metaloproteinazė
MPRKT − miokardo perfuzijos radionuklidinė kompiuterinė tomografija
MR − magnetinis rezonansas
MRT − magnetinio rezonanso tomografija
MSBT − miokardo smūginės bangos terapija
NO − azoto oksidas (angl. nitric oxide)
NOS − azoto oksido sintazė (angl. nitric oxide synthase)
PMP − pažeisto miokardo plotas
RT − randinio audinio transmuralumas
SB − smūginė banga
SSFP − nusistovėjusi laisva būsena (angl. steady-state free precession)
SPECT − vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (angl. single-photon emission computed tomography)
ŠMRT − širdies magnetinio rezonanso tomografija
T − tesla
UG − ultragarsas
VEGF − kraujagyslių endotelio augimo faktorius (angl. vascular endotelial growth factor)

Įvadas

Biologinis vaizdinimas – tai bet kuri vaizdinimo technika, naudojama biologijoje. Tipiniai pavyzdžiai yra:

  1. Bioliuminescencinis vaizdinimas. Šiuo metodu tiriami laboratoriniai gyvūnai, naudojant liuminescencinę baltymų techniką.
  2. Kalcio vaizdinimas. Šiuo metodu nustatomas kalcio kiekis audiniuose naudojant fluorescencinę šviesą.
  3. Difuzinis optinis vaizdinimas. Infraraudonieji spinduliai naudojami generuojant kūno vaizdus. 
  4. Difuzija paremtas vaizdinimas − MRT tipas, kuris naudoja vandens difuziją.
  5. Fluorescencijos gyvavimo vizualizavimas naudojant fluorescencinio bandinio irimo spartą.
  6. Galio vizualizavimas − tai branduolinės medicinos metodas infekcijų ir vėžio aptikimui.
  7. Vaizdinimo medžiaga − cheminė medžiaga, skirta tam, kad gydytojai nustatytų, ar audinys yra gerybinis ar piktybinis.
  8. Vaizdo studijos apima daugelį medicinos vizualizavimo metodų.
  9. Magnetinis rezonansas (MRT) − neinvazinis būdas gyviesiems audiniams vizualizuoti.
  10. Medicininis vaizdinimas − žmogaus kūno ar jo dalių vaizdinimas norint diagnozuoti ligas arba ištirti. 
  11. Mikroskopija − mato objektus, kurie yra per maži, kad juos būtų galima aptikti plika akimi.
  12. Molekulinis vaizdinimas − naudojamas tiriant molekulinius kelius organizmų viduje.
  13. Optinis vaizdinimas − technika, naudojama “matyti” smegenų veiklą neuro-moksle.
  14. Opto-akustinis vizualizavimas, naudojant fototerminį poveikį. 
  15. Fotoakustinis vaizdinimas − technika, aptinkanti kraujagyslių ligas ir vėžį,  naudojant ne jonizuojančiuosius lazerinius impulsus.
  16. Ultragarsinis vaizdinimas − naudojant labai aukšto dažnio garsą vizualizuoti raumenis ir vidaus organus.

Biologinis vaizdavimas medicinoje

Kompiuterinė tomografija (KT)

Pastarajame dešimtmetyje buvo daug pasiekta kompiuterinės tomografijos (KT) vystymo srityje. KT, kuri jonizuojančios spinduliuotės ir kompiuterinės įrangos dėka sukuria pasluoksninius ir trimačius žmogaus kūno vaizdus, dabar yra labai greitas ir tikslus diagnostikos metodas. Pvz., šiuo metodu galima gauti viso kūno aukštos kokybės diagnostinius vaizdus per mažiau nei 20 sekundžių. Pacientams, patyrusiems daugybinę traumą, KT metodu yra nustatomi gyvybei pavojingi vidaus organų sužalojimai ir laiku suteikiama reikiama pagalba. KT pagerino vėžio diagnostiką tuo prailgindama pacientų gyvenimą. KT dėka tiksliai nustatomos ir įvertinamos pilvo srities ligos, o dėl to dažnai išvengiama chirurginės intervencijos. Galiausiai, KT tapo įprasta vaizdine metodika diagnozuojant plaučių arterijų trombemboliją. Ji palaipsniui keičia širdies vainikinių arterijų intervencinę diagnostinę angiografiją. 

Visi šie privalumai sukėlė ryškų KT tyrimų skaičiaus padidėjimą visame pasaulyje. Visuomenės kaupiama apšvita – priežastis, galinti sukelti vėžį, −  išaugo ir vis didės ateityje. Apšvitą sukelia visi tyrimo metodai, tokie kaip KT, rentgenografija, kuriuose taikomi x-spinduliai. Įvertinti medicinos tyrimų sukeltos apšvitos įtaką vėžio išsivystymui labai sunku, nes iki šiol tokie vertinimai yra paremti moksliniais tyrimais, kurių pagrindas – žmonių, Japonijoje patyrusių apšvitą po atominių sprogimų, sveikatos būklės stebėjimas.  

KT sukeliama apšvitos dozė priklauso nuo tiriamos srities. Krūtinės KT sukelia vidutiniškai 7mSv (milizivertas – apskaičiuotas dozės vieneto ekvivalentas, kuris atspindi biologinį apšvitos poveikį), galvos KT – 2mSv, pilvo/dubens KT – 10mSv.  

Kasmetinė apšvita, tenkanti standartiniam žmogui, yra apie 3,6mSv, kurios 80 % gaunama iš natūralių šaltinių, tokių kaip vanduo, maisto medžiagos ir atmosfera. Likę 20 % gaunami iš dirbtinių šaltinių − pramonės, branduolinio ginklo bandymų ir medicinos, kur 60 % apšvitos sukelia KT tyrimai.  

Kiekvieno paciento jautrumas apšvitai yra skirtingas, tačiau kai kurie faktai yra ypač svarbūs. Vaikai ir jauni žmonės yra jautresni nei vyresnio amžiaus individai, moterys patiria didesnę riziką kai kurių tyrimų metu, pvz., tiriant krūtinės ląstą. Kompiuterinės tomografijos tyrimo rūšis ir protokolas taip pat daro tiesioginę įtaką apšvitai.  

Pastaraisiais metais apšvita mažinama daugeliu priemonių. KT gamintojai sukūrė aparatus, kurie aukštos diagnostinės vertės vaizdus atkuria mažesne apšvitos doze. Dauguma radiologų patobulino skenavimo protokolus apšvitos mažinimo linkme. 

KT privalumai neginčytini, tačiau kiekvienas tyrimas turi būti pagrįstas klinikiniais duomenimis. Gydytojas-radiologas turi įvertinti tyrimo naudos-rizikos santykį ir nuspręsti, ar paskirtas tyrimas yra tinkamiausias, ar galima taikyti kitą, nenaudojant apšvitos.  

Gydytojai radiologai laikosi labai griežtų nuorodų, kad užtikrintų pacientų saugumą. Viso pasaulio radiologai remiasi ALARA principu (angl. As Low As Reasonably Achievable), kuris garantuoja aukščiausios kokybės tyrimo atlikimą, taikant mažiausią apšvitą. 

Kai galima, atliekami tyrimai be apšvitos, pavyzdžiui, magnetinio rezonanso tomografija (MRT), kur organizmo struktūrų vaizdinimui taikomas magnetinis laukas, arba sonoskopija. Sonoskopijoje garso bangos ir dažniai yra plačiai taikomi nėščiųjų ir vaikų tyrimams. MRT naujausi atradimai taikomi naujagimiams tirti, ypač svarbi galimybė tirti neišnešiotus naujagimius, taikant bendrą nejautrą, ir galimybė stebėti gyvybines funkcijas tyrimo metu. 

Reikėtų vengti pakartotinai atliekamų tyrimų, ypač vaikams ir jauno amžiaus pacientams. Jei šio tyrimo negalima pakeisti kitu, turi būti taikoma žemos apšvitos dozės metodika. 

Priklausomai nuo diagnostikai keliamo klausimo, dažnai galima taikyti tyrimus be jonizuojančios apšvitos, pvz.,MRT ar sonoskopiją. 

Širdies magnetinio rezonanso tomografija (ŠMRT)  [1].

Magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimai atlikti 2008–2012m. „Avanto 1,5 T“ aparatu. Širdies funkcijai ir morfologijai tirti naudotos „TrueFISP“(SSFP), „FLASH“ (GRE) sekos, morfologijai ir audiniams charakterizuoti – TSE T1 „tamsaus kraujo“, T2 (prireikus – su riebalų supresija); kontrastinės medžiagos vėlyvojo kaupimo metodika taikoma praėjus 5−30 minučių po kontrastinės medžiagos sušvirkštimo. Siekiant vizualizuoti miokardo randinius ar fibrozinius pokyčius, taikomos ,,gradient-echo“ sekos su priešlaikiniu inversiniu impulsu (norint supresuoti miokardo signalą). Pažeistos miokardo zonos − išeminiam randui ir fibrozei būdingi didesni ekstraląsteliniai tarpai, kuriuose vėliau, bet gausiau ir intensyviau kaupiasi gadolinio turinti kontrastinė medžiaga, tuomet matomas intensyvus, šviesus signalas (sveiko miokardo supresuotos zonos išlieka tamsios) [1].

ŠMRT dabar yra aukso standartas nustatyti skilvelių tūriams ir sistolinei funkcijai. ŠMRT metu gaunami vaizdai, nepriklausomi nuo tiriamo organo geometrinių ypatumų, endokardo ir epikardo ribų vizualizacija puiki, nereikia specialaus tyrimo lango, tyrimas labai jautrus mažiems išstūmimo frakcijos ir masės pokyčiams (todėl klinikiniams tyrimams atlikti galimos ir mažos tiriamųjų imtys), puikus gautų duomenų atkartojamumas. Taikant SSFP seką, gaunami judantys kairiojo ir dešiniojo skilvelių trumposios ašies pjūviai. Epikardo ribos tiek sistolės, tiek diastolės pabaigos vaizduose apibrėžiamos rankomis ar pusiau automatiniu būdu. Simpsono diskų metodas leidžia apskaičiuoti skilvelių tūrius ir išstūmimo frakcijas. Naudojant trumposios ašies vaizdus ir papildomą programinę įrangą (naudojama „Siemens Argus“programa), galima greitai ir patikimai apskaičiuoti kairiojo ir dešiniojo skilvelių išstūmimo frakcijas, galutinį sistolinį ir diastolinį tūrius, miokardo masę ir kt. Jeigu diagnostinė vaizdų kokybė patenkinama ir skaičiavimus atlieka patyręs specialistas, metodo tikslumas pranoksta kompiuterinės tomografijos ir ultragarsinių metodikų tikslumą [1].

Vėlyvasis kontrastinės medžiagos kaupimas − tai rando vizualizacija ir gyvybingumo įvertinimas. Miokardo audinio edemą miokardo infarkto ūminės ar poūmės stadijos metu galima nustatyti taikant T2 sekas su riebalų supresija, kurios tokiomis aplinkybėmis rodo padidinto signalo intensyvumo zonas, atitinkančias edemos lokalizaciją. Ištikus ūminiam miokardo infarktui tyrimas atliekamas norint nustatyti miokardo nekrozės zonų lokalizacijas ir išplitimą, diferencijuoti miokardo infarktą nuo kitos patologijos (pvz., miokardito), nustatyti galimas miokardo infarkto komplikacijas, taip pat mikrovaskulinės obstrukcijos – didelės komplikacijų rizikos rodmens – regionus [1].

Šiuolaikinis unikalus metodas randinio audinio išplitimui miokarde nustatyti yra vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimo tyrimas, praėjus 10−15 minučių po kontrastinės medžiagos sušvirkštimo. Šiuo metodu gaunami vaizdai, kuriuose sveikas miokardas yra juodas, o miokardo randinis audinys baltas. MR nustatytų miokardo randų lokalizacija ir dydis sutampa su histopatologinio tyrimo metu nustatomomis randinio audinio zonomis. Geresnė, palyginti su SPECT ar PET, ŠMRT erdvinė skiriamoji geba užtikrina didesnį tyrimo jautrumą nustatant miokardo randą, ypač subendokardinius randus. Nustatomo rando transmuralinis išplitimas siejamas su miokardo gyvybingumu. Jei vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimo transmuralumas yra minimalus (<25 proc.) ar disfunkcinis segmentas kontrastinės medžiagos nekaupia, yra didelė funkcinio miokardo pagerėjimo tikimybė po revaskuliarizacijos. Jei transmuralumas >75 proc., funkcinio pagerėjimo tikimybė labai maža; jei kontrastinės medžiagos kaupimo transmuralumas yra 25-75 proc., kontrakcijos pagerėjimą prognozuoti sunkiau. Todėl segmentų, kurių vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimo transmuralumas yra 25-75 proc., gyvybingumui nustatyti pasitelkiamos papildomos MR metodikos, pvz., mažų dobutamino dozių (5 mkg/kg/min. ir 10 mkg/kg/min.) sukeliamas inotropinis rezervas. Remiantis 2006 m. ŠMRT taikymo klinikinėje praktikoje kriterijais, tyrimas taikytinas miokardo gyvybingumui prieš revaskuliarizaciją vertinti (kaip vienintelis metodas arba jeigu gyvybingumo nustatymas krūvio miokardo perfuzine scintigrafija, ar dobutamino echokardiografija pateikė abejotinus arba nevertintinus rezultatus) [1].

Daugelis širdies magnetinio rezonanso vaizdų gauti sinchronizuojant su EKG, sulaikant kvėpavimą 15–20 sekundžių. Funkcinis miokardo įvertinimas, morfologija ir struktūra, tėkmės parametrų analizė atlikta naudojantis „Siemens Argus“ programa. Visiems tirtiems ligoniams buvo patikimai apskaičiuota KS išstūmimo frakcija (DS skaičiuota tik esant specifinei indikacijai), galutiniai sistolinis ir diastolinis tūriai, miokardo masė ir kt.Visi skaičiai pateikiami dešimtųjų dalių tikslumu [1]. 

Širdies magnetinio rezonanso tomografija krūvio sąlygomis (ŠMRTK) – vis plačiau pasaulyje naudojamas neinvazinis širdies tyrimo metodas, leidžiantis tiksliai įvertinti širdies anatomiją bei funkciją. Šiuo tyrimu galima ne tik nustatyti skirtingas klinikines koronarinės širdies ligos (KŠL) formas ir įvertinti paciento prognozę, bet ir pasirinkti tinkamą KŠL gydymą bei kontroliuoti pasirinkto gydymo veiksmingumą. ŠMRTK yra saugus (nenaudojama jonizuojančioji spinduliuotė) tyrimas, leidžiantis gauti anatominius širdies vaizdus bet kurioje plokštumoje ir pasižymintis puikia minkštųjų audinių kontrastine skiriamąja geba. Be to, atliekant ŠMRTK galima realizuoti unikalią vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimo (VKMK) metodiką, siekiant įvertinti randinius ir (ar) fibrozinius procesus skirtinguose miokardo sluoksniuose. Kad širdies funkcijos tyrimu krūvio sąlygomis būtų pasiektas pagrindinis jo tikslas, t. y. būtų sukelta miokardo išemija, pasitelkiamas fizinis ar farmakologinis krūvis. Pirmenybė paprastai teikiama farmakologinėms medžiagoms, kurios arba padidina miokardo darbą bei deguonies poreikį miokarde (dobutaminas), arba sukelia vazodilatacijos lemiamą tėkmės miokarde heterogeniškumą (adenozinas). Vartojant didėjančias dobutamino dozes, atliekama širdies magnetinio rezonanso tomografija krūvio sąlygomis, sudarytomis naudojant dobutaminą (ŠMRTD), o vartojant adenoziną – miokardo perfuzijos magnetinio rezonanso tomografija (MPMRT).

Miokardo perfuzijos radionuklidinės kompiuterinės tomografijos (MPRKT) tyrimas

Miokardo perfuzijos radionuklidinės kompiuterinės tomografijos (MPRKT) tyrimas atliekamas perfuzijos defektams miokarde nustatyti, taikant adenozino krūvio mėginį [2].

Tyrimas gali būti atliekamas pagal vienos dienos (seka: krūvio – ramybės arba ramybės – krūvio tyrimai) arba dviejų dienų protokolą. Krūvio mėginys parenkamas pagal paciento būklę – VEM arba farmakologinis (pasirenkamas adenozinas arba dobutaminas) – ir atliekamas Širdies ir kraujagyslių neinvazinės ir ultragarsinės diagnostikos skyriuje, elektrokardiografijos ir krūvio mėginių poskyryje.

Švirkščiamo radiofarmacinio preparato aktyvumas priklauso nuo paciento kūno svorio. Atliekant krūvio, ramybės MPRKT tyrimus, sušvirkštus radiofarmacinio preparato į veną, pacientui po 15 minučių duodama suvalgyti arba išgerti tulžies išsiskyrimo dirgiklio (pvz. suvalgyti 100 g šokolado ir išgerti 200−400 ml vandens) pasažui per kepenis ir tužies pūslę pagreitinimui. Skenavimas gama kamera atliekamas praėjus 45−60 minučių po radiofarmacinio preparato sušvirkštimo į veną. 

VUL SK naudojamas dviejų detektorių vieno fotono emisijos kompiuterinis tomografas „GE Infinia“ (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, USA).

Echokardiografinis dobutamino krūvio mėginys (DKM) miokardo gyvybingumui įvertinti.

Dobutaminas – sintetinis katecholaminas, aktyviai metabolizuojamas kepenyse iki neaktyvių metabolitų ir turintis gana trumpą apie 2 minučių skilimo pusperiodį. Jis pasižymi ryškiu β1 ir vidutiniškai išreikštu α1 ir β2 agonistiniu aktyvumu. Mažos dobutamino dozės (iki 10µg/kg/min) sukelia aiškų teigiamą inotropinį poveikį (α1 ir β1 receptorių stimuliacijos rezultatas). Didelės dobutamino dozės (20−40 µg/kg/min) sukelia širdies susitraukimų dažnio progresuojantį augimą (β1 receptorių stimuliacijos rezultatas), tačiau arterinis kraujo spaudimas padidėja nedaug, nes padidėja širdies minutinis tūris ir sumažėja sisteminių kraujagyslių pasipriešinimas (vyrauja β2 receptorių stimuliacija). Dobutamino infuzijos metu, nepasiekus norimo širdies susitraukimų dažnio padidėjimo, papildomai skiriama atropino, kurio poveikis vagolizinis, todėl jis toliau didina širdies susitraukimų dažnį iki norimo lygio. Minėti hemodinaminiai pokyčiai padidina deguonies poreikį miokarde. Tačiau tose miokardo srityse, kurias maitina pažeistos (susiaurėjusios) viena ar kelios vainikinės arterijos, padidėjus deguonies poreikiui pakankamas deguonies tiekimas neužtikrinamas. Todėl vystosi šių sričių išemija, pasireiškianti lokaliais sienelės judėjimo sutrikimais, kurie ir yra aptinkami per dvimatę echokardiografiją. Hipoperfuziniuose ar išeminiuose miokardo segmentuose mažos dobutamino dozės (MDD) padidina vainikinę kraujotaką (todėl gali būti vertinamas miokardo gyvybingumas), o didelės dobutamino dozės (DDD) mažina vainikinę kraujotaką ir dar labiau pagilina miokardo išemiją (vertinamas miokardo išemijos išplitimas) [3].

Echokardiografinis dobutamino krūvio mėginys buvo atliktas echokardiografijos aparatu „GE System Vivid 7“ arba „Philips iE33“ su specialia echostress programa. Duomenų (vaizdų) archyvavimui ir analizei naudojama „EchoPAC“ arba „QLab“ stotis.

DKM tyrimo eiga

  1. Fiksuojami išeities EKG, ŠSD, AKS ir M-režimo ir dvimatės echokardiografijos vaizdai iš standartinių padėčių: parasternalinės ilgos ir trumpos ašies, viršūninio keturių ir dviejų kamerų, ligoniui gulint ant kairio šono.
  2. Ritmo sutrikimui aptikti ir ŠSD įvertinti per visą tyrimą stebima 12 derivacijų EKG.
  3. Dobutaminas infuzine pompa lašinamas į periferinę veną, pradinė dozė 5µg/kg/min. didinama kas 3 minutes iki 10, 20 30 ir 40 µg/kg/min. Vaistas sulašinamas penkiais etapais per 15 min. Jei pasireiškia bent vienas iš tyrimo nutraukimo kriterijų, tyrimas turi būti nutrauktas, nesulašinus maksimalios dozės.
  4. Jei lašinant maksimalią dobutamino dozę (40 µg/kg/min), nepasireiškia nė vienas iš tyrimo nutraukimo kriterijų, tuomet į veną pradedama leisti atropino sulfato tiksliniam ŠSD pasiekti. Atropino sulfato injekcijos po 0,25−0,5 mg gali būti kartojamos kas minutę iki maksimalios 2 mg dozės. Kaip atropino injekcijų alternatyva gali būti padidinta dobutamino infuzija iki 50 µg/kg/min.
  5. ŠSD, 12-os derivacijų EKG ir AKS registruojami kiekvienu tyrimo etapu (kas tris minutes).
  6. Pagal protokolą elektroniniu formatu fiksuojami 4 krūvio fazių vaizdai: ramybės, mažų dobutamino dozių (paprastai 10 µg/kg/min), didžiausios krūvio dozės, atsigavimo. Gaunami 4 standartinių padėčių vaizdai: parasternalinio pjūvio ilgos ir trumpos ašies ir 2 ir 4 kamerų širdies viršūnėje.
  7. Echokardiografiniai kiekvienos dobutamino krūvio tyrimo pakopos ir atsigavimo fazės po 5 min. vaizdai įrašomi.

1-1 1

 

 2

    1. 16-kos segmentų schema.
    2. Parasternalinio pjūvo ilgosios ašies vaizdas.
    3. Parasternalinio pjūvio trumposios ašies vaizdas.
    4. 4-ių kamerų vaizdas širdies viršūnės projekcijoje.
    5. 2-ų kamerų vaizdas širdies viršūnės projekcijoje.

Echokardiografinio krūvio tyrimo interpretacija:

Lokalių sienelės judėjimo sutrikimų analizei naudojamas 16 segmentų KS modelis pagal Amerikos Echokardiografijos draugijos rekomendacijas. Lokalūs KS sienelės judėjimo ar sustorėjimo sutrikimai klasifikuojami taip:

17. norma, ≥ 5 mm endokardo ekskursija ir ≥25 proc. sistolinis sustorėjimas;
18. hipokinezė, <5 mm endokardo ekskursija ir < 25 proc. sistolinis sustorėjimas;
19. akinezė, endokardo ekskursijos ir sistolinio sustorėjimo nėra;
20. diskinezė, sistolės metu sienelė išsigaubia į išorę nuo KS ertmės;
21. aneurizma, apibūdinama kaip akinetinė zona su KS kontūro deformacija per sistolę ir diastolę, sienelė suplonėjusi.

Hipokinezė klasifikuojama kaip aiški (2 balai) ir vidutiniškai išreikšta (1,5 balo).

Normali krūvio echokardiograma – visų KS segmentų sienelės judesio amplitudė padidėjusi, sienelė sustorėjusi, o KS ertmės galinis sistolinis tūris sumažėjęs.

Teigiamas krūvio testas – viename ar daugiau segmentų atsiranda naujų sienelės judėjimo sutrikimų (asinergijų) arba pagilėja buvusios asinergijos viename ar daugiau segmentų.

Kiekybinis ir pusiau kiekybinis kontrakcijos vertinimas.

Vertinamas kairiojo skilvelio sienelių judėjimo indeksas KSSJI arba dobutamino verinimo indeksas DVI, remiantis 16 segmentų modeliu (Pav. 1). Kiekvienas KS segmentas vertinamas skaičiais pagal tokią skalę: 0 − nevertintinas segmentas, 1− normalus segmentas, 2 − hipokinezė, 3 − akinezė, 4−diskinezė. KSSJI apskaičiuojamas visų segmentų balų sumą padalijus iš vizualizuotų segmentų skaičiaus. Kuo ženklesnės asinergijos, tuo didesnė minimo indekso reikšmė. Patologiniu laikomas indeksas, lygus arba didesnis už 1,2. Jei asinergijos vidutiniškai išreikštos ir ženklios, šio indekso reikšmė siekia 1,5-2,5 [3].

Ultragarsas

Ultragarsas – tai garsas, kurio dažnis didesnis už žmogaus ausies juntamo diapazono dažnį, t. y. už 20 000 Hz. Šios bangos taikomos daugelyje sričių.

Gavimo būdai

Ultragarsą galima išgauti šiais būdais:

Magnetiniu – stipraus magnetinio lauko veikiami feromagnetikai (nikelis, geležis) keičia savo matmenis. Šiuo būdu gaunamo ultragarso dažnis siekia 50 000 Hz.

Elektriniu – stipraus elektrinio lauko veikiamos kai kurios medžiagos (bario titanidas, kvarcinė plokštelės) virpa dideliais dažniais ir gali skleisti iki 104 kHz dažnio ultragarsą.

Mechaniniu – pramoninės sirenos, mažų matmenų kamertonai, specialūs švilpukai sukelia virpesius, kurių dažnis daugiau kaip 20 000 Hz.

Ultragarsas veikia žmogų, gyvūnus, augalus mikroorganizmus. Biologinis ultragarso poveikis priklauso nuo jo stiprumo ir trukmės. Pvz., 1-2 W/cm² stiprumo, 100000-1000000 Hz dažnio ultragarsas sukelia audinio mikromasažą: žmogaus ir gyvūno organizmo audiniuose geriau cirkuliuoja kraujas ir limfa. Organizmas sugeria ultragarsą, ir jo akustinė energija virsta šilumine. Audinių giluminis įšilimas pagerina medžiagų apykaitą. Tam tikro stiprumo ultragarsas sunaikina bakterijas ir virusus (pvz., tuberkuliozės mikrobakterijas ir šiltinės salmoneles, polimielito, encefalito virusus). 3-10 W/cm² stiprumo ultragarso ilgalaikis poveikis ardo audinius ir ląsteles (dėl kavitacijos ir per didelio įšilimo).

Ultragarso naudojimo sritys: medicina (fizioterapija, ultragarsinė diagnostika, chirurgija, medicininių aerozolių gamyba, medicininių instrumentų ir vaistinių medžiagų sterilizavimas), technika (detalių ultragarsinis valymas, ultragarsinis apdirbimas, ultragarsinis suvirinimas, aliuminio dirbinių litavimas, šilumos ir masės mainų bei elektrocheminių procesų spartinimas, dūmų ir aerozolių nusodinimas).

Naudojimas medicinoje

Ultragarsas naudojamas žmogaus kūno ultragarsiniam skenavimui (pasinaudojama aidu). Kaulai, riebalai ir raumenys skirtingai atspindi ultragarso bangas. Atspindėtos bangos (aidas) paverčiamos elektros impulsais, kurie suformuoja vaizdą ekrane. Tokiu būdu galima stebėti žmogaus vidaus organus nepažeidžiant kūno.

Echokardiografija (echoKG) – tai pagrindinis neinvazinis širdies ir stambių kraujagyslių ligų diagnostikos metodas. Jos metu galime nustatyti širdies ertmių dydį, širdies raumens sustorėjimą, įvertinti širdies funkciją bei vožtuvų darbą. Nuo ultragarso atradimo echokardiografija vystosi dviem kryptimis – kuriamos vis mažesnės portatyvinės sistemos (šiuo metu jau galima naudotis nešiojamojo kompiuterio dydžio echoskopais, turinčiais tokias pat galimybes, kaip ir stacionariniai), vis sudėtingesnių technologijų pritaikymas (tobulėja ne tik ultragarsiniai davikliai, bet ir ultragarsiniai širdies vaizdavimai – trimatė echokardiografija, intrakardinė echoKG, audinių doplerografija, ir kt.). Taigi širdies ultragarsinis tyrimas tampa galingu kardiologų diagnostikos įrankiu.

Pirmą kartą echokardiografija buvo panaudota 1953 metais, tada švedų mokslininkai I. Edleris ir C. H. Hertzas pirmieji ultragarsu (M–metodu) užrašė širdies struktūrų judesius. 1974 m. pristatytas kitas širdies ultragarsinis tyrimo metodas, kuris yra daug informatyvesnis, sudėtingesnis – dvimatė echokardiografija. Po kelerių metų (1978 m.) atsirado doplerinis echokardiografinis tyrimas, o 1980 m. sukurtas spalvotas doplerinis tyrimas bei perstemplinė širdies echoskopija. Praėjus dar dešimtmečiui, tapo įmanoma ištirti širdį trimatėje erdvėje – 1990 m. atsirado trimatė echokardiografija. Šiuo metu širdį galime tirti trimatėje erdvėje realiu laiku (keturmatė echokardiografija).

Šiuolaikinė širdies diagnostika be echoKG tyrimo sunkiai įsivaizduojama. Tai lemia širdies ultragarsinio tyrimo privalumai. Tyrimas yra neinvazinis, neskausmingas, nežalingas, tikslus, informatyvus, greitas, taupus, plačiai paplitęs bei neturintis kontraindikacijų. Tačiau tyrimo rezultatų vertinimą sunkina didelės krūtinės ląstos deformacijos, didelė emfizema, nutukimas. Be abejo, tyrimo rezultatams vertinti turi reikšmės tiriančio gydytojo patirtis, įgūdžiai.

Išskiriamos tokios indikacijos atlikti echoKG tyrimą [53]:

Širdies ūžesių priežasties nustatymas. Dažniausiai ūžesius sukelia struktūrinės širdies vožtuvų ydos, stenozės bei nepakankamumai.Širdies ūžesiai girdimi auskultuojant, todėl echoKG tiriami ne visi pacientai, kuriems girdimi ūžesiai, tam yra indikacijos (širdies ir kraujagyslių simptomai, įtariama struktūrinė širdies yda (I klasė) ir kt.). Ieškant širdies ūžesių priežasties naudojama dvimatė bei doplerinė echoKG, kurių metu vertinami vožtuvų morfologiniai pokyčiai, nustatomas vožtuvų ydos sunkumo laipsnis, širdies geometrijos, funkcijos pokyčiai, plautinės hipertenzijos laipsnis.

Vožtuvo protezo veiklos įvertinimas. Pacientams, kuriems implantuotas vožtuvo protezas, visada yra tikimybė, kad išsivystys pakeisto vožtuvo nepakankamumas, stenozė arba įvyks jo trombas,  dėl infekcijos gali atsirasti vegetacijos. Tiriant echoskopu, pranašesnė yra perstemplinė echokardiografija (TEE). Visada vertinama protezo funkcija, papildomi dariniai ant protezo. Mechaninį vožtuvo protezą vertinti sunkiau negu biosintetinį, galime matyti tik dideles ar judančias vegetacijas bei smarkią regurgitaciją.

Širdies nepakankamumo priežasties nustatymas. EchoKG tyrimas svarbus nustatant ŠN etiologiją. Ieškome organinių širdies ligų: išeminės širdies ligos požymių, miokardo patologijos požymių, vožtuvų patologijos, plautinės hipertenzijos požymių ir DS disfunkcijos.

Kairiojo skilvelio funkcijos įvertinimas. Pagrindinis žymuo, parodantis kairiojo skilvelio sistolinę funkciją, yra išstūmimo frakcija (KSIF). Plačiausiai paplitęs ir dažniausiai naudojamas metodas KSIF įvertinti yra Simpsono metodas. Deja, tyrimo rezultatams reikšmės turi endokardo vaizdo ryškumas. Paklaidos gali būti ir dėl sferinių skilvelių bei regioninės funkcijos sutrikimų. Be KSIF dar matuojame frakcinį sutrumpėjimą, sferiškumo indeksą, atrioventrikulinės plokštumos poslinkį, sutrikusios miokardo funkcijos indeksą ir KS sienelės judesio indeksą. Tiriant kairiojo skilvelio diastolinę funkciją vertinama skilvelio relaksacija, diastolinis išsitempimas bei diastolinis standumas. Relaksaciją ir diastolinį išsitempimą vertiname naudojant echokardiografinius diastolinio prisipildymo žymenis, kurie tik rodo esantį funkcijos sutrikimą, o tiesiogiai diastolinės funkcijos nematuoja. Diastolinės disfunkcijos stadiją galime nustatyti vertindami diastolinės tėkmės pro dviburį vožtuvą greičius bei dviburio žiedo judesius.Naudingiausia yra matuoti diastolinės tėkmės pro dviburį vožtuvą ir plaučių venų tėkmės greičius pulsiniu dopleriu bei dviburio žiedo judesio greitį audinių dopleriu. Kiekvienu atveju turime įvertinti širdies organinius pakitimus, susijusius su širdies diastoline disfunkcija, hipertrofijos laipsnį.

Širdies trombų ir embolų nustatymas. Tiriant ultragarsu, trombas gali būti matomas kaip echogeniškai ryškus darinys, kartais jis mažiau ryškus ir panašus savo konsistencija į miokardą, tuomet trombą diagnozuoti sunkiau. Kai trombas yra mažesnio echogeniškumo (tai naujai susidarę trombai) nei širdies raumuo, jis labai gerai matomas tiriant realiu laiku. Miokardo segmentas, kur prisitvirtinęs trombas, susitraukinėja silpniau. Trombų gali būti bet kurioje iš keturių širdies ertmių: kairiajame prieširdyje ir kairiojo prieširdžio ausytėje jie dažniausiai pasieniniai, plačiai iškloja užpakalinę šoninę sienelę ir juda su greta esančia širdies struktūra, o dešiniajame prieširdyje dažniausiai plaukiojantys, atkeliavę iš tuščiųjų venų. Kairiojo skilvelio trombai būna skilvelio viršūnėje ar ties priekine sienele, o dešiniojo skilvelio trombai reti. Skilveliuose trombai diagnozuojami, tik jei matomi bent dviejose plokštumose. Tiriant echokardiografiškai trombą, vertiname jo dydį, vietą, echogeniškumą bei miokardo kontrakciją trombo prisitvirtinimo vietoje. Jei trombų yra kairiajame prieširdyje ir kairiojo prieširdžio ausytėje, atliekame perstemplinę echoKG. Stemplinio tyrimo jautrumas diagnozuojant trombus kairiojo prieširdžio ausytėje yra 100 proc., o specifiškumas – 99 proc.

Infekcinio endokardito diagnozavimas. Infekcinis endokarditas yra endotelinio širdies paviršiaus uždegimas, sukeltas mikrobinės infekcijos, gali pažeisti vieną ar daugiau iš keturių širdies vožtuvų. Labai retais atvejais gali būti pažeistas ir miokardas. Atlikdami echokardiografinį tyrimą, matysime papildomus darinius ant vožtuvų (vertiname jų dydį ir judrumą), vožtuvo disfunkciją (dėl audinio išardymo ar didelės obstrukcinės vegetacijos), plyšusias chordas, perivožtuvinį abscesą, fistules, vožtuvo perforacijas. Perstemplinę echokardiografiją (TEE) atliksime, kai transtorakalinė echokardiografija (TTE) suteikė nepakankamai duomenų, buvo nekokybiška ar kai kliniškai įtariama, bet TTE tyrimo metu nerandame būdingų pokyčių. Nedidelės vegetacijos gali būti diagnozuotos tik TEE metu.

Perikardo tamponados diagnozavimas. Skystis perikarde ir perikardo tamponada – tai transudato, eksudato, pūlių ar kraujo sankaupa perikardo ertmėje. Nedidelis kiekis skysčio perikardo ertmėje yra norma, tačiau kai perikardo lapeliai atsiskyrę 5 mm (t.y. skysčio perikarde 50–100 ml) ir daugiau, tai jau patologija, skystis perikardo ertmėje. Skystis yra mažo echogeniškumo, o esant padidėjusiam echogeniškumu, gali būti įtariamas pioperikardas ar hemoperikardas. Esant hemoperikardui, galime matyti echogeniškai ryškesnį kraujo krešulį. Skysčio perikarde gali būti dėl daugybės priežasčių, kurias, atlikdami echografinį tyrimą, nustatome retai. Vienintelė priežastis, kurią galime matyti, – tai miokardo infarkto sukeltas raumens plyšimas. Echokardiografinio tyrimo metu tirdami skystį perikarde, turime įvertinti: skysčio kiekį, lokalizaciją, skysčio konsistenciją ir echogeniškumą, širdies ertmių funkciją, pokyčius, lygindami su anksčiau atliktomis echoKG, nustatyti, ar nėra perikardo tamponados požymių.Perikardo tamponados atveju doplerinis tyrimas atliekamas siekiant įvertinti kraujo tėkmės kitimą pro dviburį ir triburį vožtuvus.

    1. Jau nustatytų širdies pažeidimų stebėjimas.
    2. Įgimtų ir įgytų širdies ydų įvertinimas bei stebėjimas.
    3. Prieširdžių pertvaros defektas.

Labiausiai paplitusi įgimta širdies yda yra prieširdžių pertvaros defektas (PPD) – patologinė anga prieširdžių pertvaroje. Šią ydą rodo dešiniojo skilvelio (DS) perkrova, dėl kurios išsivysto dešiniojo skilvelio (DS) ir dešiniojo prieširdžio (DPr) išsiplėtimas, tūriu. Tuo tarpu diastolės metu pertvara yra suplonėjusi, suplokštėjusi (angl. flatenned), sistolės metu įgauna normalią apvalią formą. Kairysis skilvelis (KS) bus „D” formos. M–režimu DS perkrovą tūriu matysime kaip paradoksinį skilvelių pertvaros judėjimą, dešiniojo skilvelio padidėjimą. Tiriant vertinamas defekto dydis, forma, dešiniosios širdies dalies perkrovimas tūriu, spaudimas DS, plautinės hipertenzijos laipsnis bei plautinės ir sisteminės kraujotakos santykis (Qp/Qs) numatant gydymo taktiką. Jeigu, esant DS perkrovai tūriu, jokių anatominių defektų nepastebime, tarpprieširdinį šuntą galime nustatyti kontrastine echoKG. TEE yra neįkainojamas metodas, kai reikia įvertinti ne tik PPD, bet ir aplinkinių audinių vientisumą. Kai PPD yra sudėtingos formos, rekomenduojama atlikti trimatę echoKG.

Skilvelių pertvaros defektas 

Skilvelių pertvaros defektas (SPD) – patologinė anga skilvelių pertvaroje. Tiriant ultragarsu SPD matome kaip angą miokardo audinyje, dėl kurio susisiekia DS ir KS ertmės, o, panaudoję spalvotąjį doplerį, nustatome patologinę tarpskilvelinę kraujotaką. Srovę tarp skilvelių ir ypač raumens defektą labai sunku pamatyti, todėl dažnai tenka pertvarą apžiūrėti iš neįprastos ir netipiškos vietos. Nekintamos bangos dopleris gali būti naudojamas esant nedideliam izoliuotam perimembraniniam defektui, kai norime nustatyti kraujotakos greitį iš KS į DS, o kartu ir transskilvelinį spaudimo gradientą. Tyrimo metu būtinai įvertiname širdies ertmių dydžius, hipertrofiją.

Plaučių kamieno stenozė

Plaučių kamieno stenozė – tai plaučių kamieno susiaurėjimas, trukdantis kraujui ištekėti iš DS. Dažniausiai būna vožtuvinė, rečiau infundibulinė ir labai retai viršvožtuvinė stenozė. Tirdami dvimate echoKG, nustatome stenozės pobūdį – kupoluojančios vožtuvo burės (jei stenozė vožtuvinė) ar išvešėję infundibulinės dalies raumenys (infundibulinės stenozės atveju). Taip pat matuojame DS sienelės storį. Plautinės stenozės metu galime matyti išplėstą DPr, triburio vožtuvo žiedą. Dopleriniu tyrimu vertiname sistolinį gradientą tarp DS ir plaučių kamieno.

Atviras arterinis (Botalo) latakas

Atviras arterinis (Botalo) latakas – tai likusi funkcionuoti jungtis tarp aortos ir plaučių kamieno. Pasireiškia kaip atskira yda ar kartu su kitomis ydomis. EchoKG matome kairiosios širdies dilataciją (perkrova tūriu), patologinę plaučių kamieno kraujotaką. Tiriant spalvotu ar pulsiniu dopleriu proksimaliajame plaučių kamiene matysime turbulentinę kraujotaką. 

Aortos koarktacija 

Aortos koarktacija – tai nusileidžiančiosios aortos susiaurėjimas žemiau kairiosios poraktinės arterijos atsišakojimo (tipiniu atveju). EchoKG metu anatominė koarktacijos apimtis nustatoma tiriant iš suprasternalinės padėties, o koarktacijos gradientą vertiname nuolatinės tėkmės dopleriu.

Ultragarsas

Ultragarsas medicinoje taip pat taikomas diagnozuoti ligas (pvz., vėžį), gydyti įvairius uždegimus ir regeneracinėje medicinoje.

Ultragarsu gydoma daugelis ligų, pasiekiama teigiamų rezultatų. Terapija ultragarsu taikoma ūminėms ir poūmėms traumoms bei uždegimams, lėtinėms reumatoidinėms ligoms bei artritams gydyti. Ultragarsas mažina skausmą, tinimą, yra efektyvus gydymo metodas šalinant stuburo srities skausmus, esant suletėjusiam kaulų suaugimui po lūžio, randinio bei fibrozinio audinio išvešėjimui. Ultragarso terapija taikoma esant uždegiminiams ir neuždegiminiams sąnarių susirgimams, po raiščių patempimo, raiščių uždegimams gydyti. Naudojama po ginekologinių, ortopedinių ir kitų operacijų, skatinant randų gijimą, malšinant vietinį uždegiminį procesą. Terapija ultragarsu taip pat yra efektyvi gydant bronchitą, plaučių uždegimą, lėtinį sinusitą, bronchinę astmą.

Ultragarso terapijos veikimo mechanizmas

  • Mechaninis poveikis – kinta membranų laidumas, greitėja difuzija ir osmosas, gerėja trofika, spartėja medžiagų apykaita.
  • Šiluminis poveikis – kaupiasi šiluma ultragarso bangų energiją sugeriančiuose audiniuose. Nuo to gerėja kraujotaka, o tai nuskausmina ir rezorbuoja.
  • Fizinis-cheminis poveikis, kurio metu susidaro biologiškai aktyvios medžiagos, kinta pH, fermentinės sistemos; ganglioblokuojantis efektas, veikiamas jungiamasis audinys, gerinama kaulinio audinio konsolidacija.

Gydymo poveikis:  

    • uždegimą raminantis;
    • spazmolizinis;
    • nuskausminantis;
    • fibrolizinis;
    • hiposensibilizuojantis;
    • rezorbuojantis;
    • adaptacinis.

GYDYMO SMŪGINE BANGA ATSIRADIMO ISTORIJA

Per Antrąjį pasaulinį karą inžinieriai, dirbę Dornier gamykloje Vokietijoje, tyrinėjo tankų įgulos sužalojimų pobūdį ir pastebėjo, kad stipriam smūgiui pataikius į tanko vamzdį, metalo paviršiumi sklinda banga, primenanti ultragarso bangą [4]. Smūgio bangos poveikis žmogaus audiniams pirmą kartą pastebėtas sprogus bombai, kai nukentėjusiesiems prasidėjo plaučių kraujavimas, nors išorinių sužeidimo požymių nebuvo[4]. Vieno iš minėtų inžinierių žmona sumanė šį smūgio bangos poveikį pritaikyti skaldyti inkstų akmenims.

Smūginės bangos charakteristikos

Smūginės bangos, naudojamos medicinoje, yra akustinių bangų impulsai, panašūs į ultragarsą, joms būdingas labai aukštas slėgis (100 Mpa), trumpas augimo laikas ir žemo slėgio besitęsiantys bangų komponentai (Pav. 2).

3

    • 1-aukštas slėgis
    • 2-greitas augimas
    • 3-trumpas augimo laikas
    • 4-žemo slėgio besitęsiantys bangų komponentai

Smūginės bangos generuoja trumpalaikę jėgą akustiniuose paviršiuose ir gali suformuoti įdubimą, tokiu būdu siunčiamas stiprus impulsas, sukeliantis įdubusių burbuliukų asimetrinį sukritimą (Pav. 3).

4

Pav. 3. Smūginės bangos poveikis paviršiui.

Smūginės bangos − tai žemo intensyvumo mechaniniai impulsai, perduodami atitinkamo generatoriaus ir nukreipti į reikiamą vietą. Energijos tankis yra nuo 0,003−0,890mJ/mm². Šios bangos gali būti nukreiptos ir sufokusuotos į reikiamą žmogaus organizmo vietą be jokios invazinės procedūros. Terapinis poveikis būna lokalus ir apima iki 1cm² [4].

Energijos lygiai gali būti įvairūs: urologijoje akmenims skaldyti naudojamos 900 Bar, ortopedijoje uždegimo malšinimo poveikiui sukelti naudojamos 400 Bar, o kardiologijoje angiogenezei skatinti naudojamos 100 Bar slėgio bangos [5].

Smūgio bangos poveikis audiniams Vokietijoje buvo tyrinėjamas nuo 1968 iki 1971 m. Sumanymas pritaikyti ją terapijai pradėtas plėtoti 1970 m. Miunchene. Tyrimai iš pradžių buvo atliekami su gyvūnais. 1980 m. ten pat Miunchene litotripsija, panaudojus smūginę bangą, buvo gydomas pirmas pacientas, sergantis inkstų akmenlige. Litotriptorius buvo pavadintas„Dornier HM1“ [5].

Tulžies akmenų litotripsija pradėta 1985 m. irgi Miunchene .Dabar jau daugiau nei trisdešimt metų inkstų akmenų litotripsija yra auksinis akmenligės gydymo standartas. Per procedūrą ypatingos aukštos energijos akustinės bangos, kurias sukuria litotriptorius, nukreipiamos tiksliai į šlapimo takuose esantį akmenį ir jį suskaldo. Paprastai jam sutrupinti prireikia nuo kelių šimtų iki trijų tūkstančių smūgių. Tai užtrunka iki 40 minučių. Vieni akmenys greitai subyra skaldomi pirmą kartą, kiti tik aptrupa.

1986 m. G.Haupt atliko smūginės bangos poveikio kauliniam audiniui eksperimentus [6,7,8]. Nuo 1993 m. smūginė banga pradėta taikyti ortopedijoje ilgųjų kaulų lūžiams[9,10,11,12], peties sąnario tendinitams [13], alkūnės sąnario epikondilitams [13], proksimaliniams fasciitams [16], trochanteriniams bursitams gydyti, Achilo sausgyslių patologijai [17], skeleto raumenų patologijai gydyti [14]. 2007 m. Schaden pritaikė smūginės bangos terapiją minkštųjų audinių žaizdoms gydyti [17]. 2008 metais Vienoje (Austrija) MSBT buvo taikyta galūnėms gydyti ir buvo stebėtas kraujotakos galūnėse pagerėjimas ir komplikacijų, susijusių su venos paėmimu, sumažėjimas [18,16]. 

Žurnale Circulation 1999 m. buvo paskelbti pirmieji nefrakcine (gydymui atsparia) krūtinės angina sergančių pacientų gydymo, panaudojant smūginę bangą, rezultatai [19].

Stabilią krūtinės anginą sukelia širdies raumenyje sutrikusi deguonies tiekimo ir jo poreikio pusiausvyra. Krūtinės anginos gydymo esmė yra atkurti šią pusiausvyrą sustiprinant širdies raumens kraujotaką arba sumažinant miokardo deguonies poreikį [17].

Kaip minėta, 2008 m. Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikose šiuo metodu pradėti gydyti pacientai, sergantys išemine širdies liga, lydima  refrakcinės KA. Tai pirmas centras Baltijos šalyse ir regione, be įprastos, praktiškai naudojantis ir tokią gydymo metodiką. Dabar pasaulyje yra tik 18 centrų, naudojančių šią metodiką gydyti pacientams, sergantiems išemine širdies liga ir refrakcine KA.

Teorinis metodo pagrindimas

Azoto oksido vaidmuo angiogenezėje

Azoto oksidas (NO) yra labai universali molekulė, kuri atlieka svarbų vaidmenį nervų, imuninėje, širdies ir kraujagyslių sistemose. NO produkuoja keleto tipų ląstelės. L-argininas yra nepakeičiama aminorūgštis ir biocheminis azoto oksido pirmtakas, jo poveikis vazodilatacijai, angiogenezei, neurotransmisijai buvo tirtas per įvairius eksperimentus ir kliniškai [20]. Veikimo mechanizmas, paaiškinantis, kaip L-argininas padidina NO sintezę ir pagerina sklerozuotų kraujagyslių sienelių būklę, iki šiol nepakankamai ištirtas. Manoma, kad jo veikimas pirmiausia susijęs su L-arginino ir jodarinio asimetrinio dimetil-L-arginino (ADMA), endogeninio eNOS inhibitoriaus, konkurencija [21].

Ciklinis guanidinmonofosfatas (cGMP) yra nepaprastai veiksmingas ir natūralus azoto oksido poveikio efektorius kraujagyslių sienelėse.

Kita junginių klasė, atrasta ištyrus subtilius azoto oksido veikimo mechanizmus, yra kalio kanalų, priklausomų nuo adenozintrifosfato (ATP), aktyvikliai. Suaktyvinus citoplazmos guanilciklazę, padidėja viduląstelinis cGMP kiekis ir sumažėja citozolinio kalcio (Ca²+) [22,23]. Šio poveikio esmė – lygiųjų raumenų atsipalaidavimas. O proceso galutinis rezultatas – išplėstos periferinės ir širdies vainikinės arterijos [24,25].

Azoto oksido sintezę galima stimuliuoti medikamentais: tai būtų tiesioginiai donorai nitratai ir netiesioginiai[26] − fosfodiesterazės-V inhibitoriai (sildenafilis), KATP kanalo aktyvikliai (nikorandilis).

Klinikiniai stebėjimai, pagrindžiantys vazodilataciją ir angiogenezės procesą smūginės bangos poveikio zonoje, paskatino iškelti hipotezę, kad smūginė banga stimuliuoja NO gamybą. Italijos mokslininkai atliko bandymus in vitro, kuriems panaudojo v.umbilicalis endotelio ląsteles (HUVEC), ir pastebėjo, kad SB (smūginė banga) aktyvina NO gamybą [27,28].

Taivanio mokslininkai 2008 m. tyrė triušio sausgyslių neovaskuliarizaciją, naudodami smūginę bangą. Kad galėtų patvirtinti neovaskuliarizaciją, tyrėjai mikroskopiškai ir imunohistocheminiu būdu ištyrė angiogenezės žymenis − endotelio augimo faktorių ir NO sintetazę − ir įrodė, kad neoangiogenezėje dalyvauja įvairūs mediatoriai/transmiteriai. Aptiktas ląstelių proliferacijos antigenas įrodė endotelio proliferaciją [29].

Matrikso metaloproteinazės įtaka aterosklerozės vystymuisi

Matrikso metaloproteinazės (MMP) yra didelė proteolizinių fermentų grupė, sudaryta iš daugiau nei 20 endopeptidazių, ardančių jungiamąjį audinį ir tarplastelinį matriksą (kolageną, proteoglikanus, elastiną ir kitus jungiamojo audinio elementus), ir sukelianti jungiamojo audinio remodeliavimąsi įprastinėmis biologinėmis sąlygomis [30,31]. Pripažinta, kad kraujagyslių remodeliavimas yra lemiamas kraujagyslių aterosklerozės ir restenozės veiksnys [32]. Neabejojama, kad MMP reguliacijos sutrikimas, sukeliantis per didelę ar per mažą MMP gamybą, gali lemti kraujagyslių remodeliavimosi bei aterosklerozės eigą ir baigtį [33].

Endotelio funkcija angiogenezės procese  

Endotelis – viensluoksnis plokščiasis epitelis, išklojantis širdies, kraujagyslių, limfagyslių vidinį paviršių. Endotelis suvienija ir palaiko daugelį biologinių funkcijų: reguliuoja koaguliacijos ir fibrinolizės pusiausvyrą [34], sužadindamas imuninę sistemą turi įtakos adhezijos aktyvinimui; palaiko noradrenalino ir 5-hidroksitriptamino, angiotenzino I ir bradikinino susidarymo pusiausvyrą. Be to, endotelis reguliuoja kraujagyslių lygiųjų raumenų veiklą, išskirdamas juos atpalaiduojančias medžiagas azoto oksidą, prostaglandinus, hiperpoliarizuojantį faktorių ir kraujagyslių lygiuosius raumenis sutraukiančias medžiagas, t. y. endoteliną, superoksidą, tromboksaną [35].

,,Šlyties efekto“ sukūrimas

Mechaninis smūginės bangos poveikis endoteliui sukelia vadinamąjį „šlyties efektą“ (angl. sheer stress), atliekantį svarbų vaidmenį aterosklerozės patogenezėje. Šlytis atsiranda gravitacijos jėgai stumiant audinius viena kryptimi, o trinties jėgai verčiant judėti priešinga kryptimi arba nepaklusti gravitacijos sukeltam judėjimui [36]. Šlyties jėgos veikimo kryptis kraujagyslėje sutampa su skysčio (kraujo) judėjimo kryptimi, todėl šlyties jėgos stiprumas tiesiog proporcingas greičiui ir atvirkščiai proporcingas kraujagyslės skersmens kubui. Tokiu būdu net ir nedidelis kraujagyslės skersmens sumažėjimas turi reikšmingos įtakos šlyties jėgos stiprumui [37].Vienas iš pagrindinių fiziologinių dirgiklių, skatinančių NO gamybą, yra šlyties jėgos, kurias sukuria pagreitėjusi kraujo tėkmė. Proporcingai veikiančioms jėgoms endotelio ląstelės išskiria atitinkamą NO kiekį, dėl to išsiplečia kraujagyslės.

Tai vadinama nuo endotelio priklausoma dilatacija. Ten, kur šlyties jėgos veikia silpniausiai, mažiau išskiriama NO, daugiau ekspresuojama adhezijos molekulių, išskiriama augimo faktorių ir aktyvinamas uždegiminis procesas. Tačiau azoto oksido gamyba nukenčia ir ten, kur veikia itin stiprios šlyties jėgos ir sukeliamas mechaninis endotelio pažeidimas. Pastoviai veikiant šlyties jėgai, daugėja matricinės ribonukleorūgšties (mRNR), koduojančios NO-sintazę. Buvo pastebėta, kad pagerėjus kraujotakai kapiliaruose, didėja šlyties jėga, o kartu, didėja kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus kiekis (VEGF) [39]. Per eksperimentus buvo pastebėta, kad didėjant VEGF kiekiui atsiranda daugiau naujų kapiliarų [40,41].

Smūginės bangos eksperimentiniai darbai in vitro

S. R. Young su bendradarbiais įrodė, kad panaudojus 0,1 V/cm² stimuliuojamas naujų kraujagyslių formavimasis žiurkėms. P. Reher su bendraautoriais įrodė, kad smūgine banga paveikus žmogaus ląsteles, padidėja angiogenezės faktorių (VEGF, fibroblastų augimo faktoriaus, interleukino-8) gamyba. A. Aicher nustatė, kad veikiant smūginei bangai, daugėja angiogenezės faktorių, kurie į išemijos zoną pritraukia cirkuliuojančias kamienines ląsteles, todėl didina tokio gydymo veiksmingumą [42]. 

S. Mariotto su bendraautoriais pastebėjo, kad mažo intensyvumo smūginės bangos terapija skatina azoto oksido (NO) produkciją, nes aktyvinama endotelio NO-sintazė (eNOS). Molekuliniais tyrimais pavyko nustatyti, kad eNOS aktyvinimas, NO gausėjimas ir uždegimą mažinantis poveikis susijęs su transkripcijos branduolio faktoriaus kapa B (NF-kapaB) deaktyvacija ir eNOS defosforilinimu [43,44]. 

Yra tikimybė, kad, veikiant smūginei bangai, iš vandenilio peroksido ir L-arginino, nedalyvaujant fermentams, gali būti susintetinama NO, nors šis mechanizmas moksliškai dar neišanalizuotas.

C. J. Wang atlikęs keletą tyrimų pastebėjo, kad, veikiant poslinkio efektui, išsiskiria 62 biologiškai aktyvios medžiagos ir įrodė, kad smūginės bangos terapija gali paskatinti neoangiogenezę, pagerinančią kraujotaką. Per eksperimentus buvo pastebėtas naujų kraujagyslių augimas jau po 4 smūginės bangos terapijos savaičių ir efektas buvo stebimas dar 12 savaičių [45].

Smūginės bangos eksperimentiniai darbai in vivo

Japonijos mokslininkai Y. Ito ir K. Ito su kolegomis atliko eksperimentą in vivo. Jie pademonstravo smūginės bangos terapijos efektyvumą kiaulių hibernuojančiam miokardui. Keturias savaites kiaulėms buvo siaurinama kairės vainikinės arterijos juosianti šaka (JŠ), sukeliant lėtinę išemiją, bet nesukeliant miokardo infarkto. Po 4 savaičių smūginės bangos terapijos pagrindinės grupės gyvūnams regioninė kraujotaka pagerėjo nuo 1,0±0,2 iki 1,4±0,3 ml/min o kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KS IF) buvo atkurta: KS IF padidėjo nuo 51±2 iki 62±2 proc.; p< 0,01. O kontrolinės grupės gyvūnams patikimai nepagerėjo. Autoriai taip pat pabrėžė, kad taikant smūginės bangos terapiją nekilo aritmijų, o troponino I padidėjimo nepastebėta [46].

Japonijos mokslininkai atliko eksperimentą, sukėlę kiaulėms ūminį miokardo infarktą [47,48]. Įvykus kairiojo skilvelio remodeliacijai, jie pritaikė smūginės bangos terapiją, kuri buvo atliekama trečią parą po įvykusio miokardo infarkto. Duomenis palygino su kontroline grupe. Tiriamosios grupės gyvūnų buvo didesnė KS IF 42±1 proc., o kontrolinės grupės– 32±1 proc. (p<0,001). Taip pat tiriamosios grupės gyvūnų statistiškai patikimai pagerėjo miokardo kraujotaka toje zonoje, kapiliarų tankis buvo didesnis. Panašų eksperimentą su kiaulėmis atliko ir T.Uwatoku su bendraautoriais [49].

Kinijos mokslininkai įrodė, kad miokardo šoko terapija gali ženkliai pagerinti kairiojo skilvelio remodeliavimą po ūminio miokardo infarkto. Jie nustatė, kad žemo dažnio smūginės bangos terapija stimuliuoja angiogenezės procesą. Matrikso metaloproteinazės (MMP) sistema ir šios sistemos inhibitoriai nustatyti kaip svarbūs skilvelio remodeliaciją reguliuojantys veiksniai. Kiaulių matrikso metaloproeinazės sistema buvo tiriama po sukelto miokardo infarkto prieš ir po atliktos miokardo smūginės bangos terapijos procedūros. Buvo ištirtos 25 kiaulės, suskirstytosį 3 grupes: (1) taikyta MSBT terapija, (2) kontrolinė grupė ir (3) fiktyvios operacijos grupė. Kiaulės buvo gydomos pagal standartinę schemą. Po mėnesio buvo atliktas angiografinis kairiojo skilvelio remodeliacijos vertinimas. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus aktyvinimas, matrikso metaloproteinazė 1, matrikso metaloproteinazė 2 ir 1mRNA buvo nustatyti imunohistocheminiu būdu. Rezultatai parodė, kad smūginė banga gali efektyviai skatinti angiogenezės procesą, sužadindama angiogenezės veiksnius ir veikdama regioninę miokardo mikrocirkuliaciją.

D.Zimpfer atliko eksperimentą su žiurkėmis, norėdamas įrodyti MSBT įtaką išeminio ŠN gydymui [50].

A.Askari su bendraautoriais žiurkėms sukėlė miokardo infarktą, perrišęs dešiniąją vainikinę arteriją, suleido kamieninių ląstelių į infarkto zoną ir nustatė KS funkcijos pagerėjimą [51].

H.Shimokava su bendraautoriais atliko eksperimentą su kiaulėmis, kurioms taikė SB terapiją gydydamas lėtinę išemiją [52].

MIOKARDO SMŪGINĖS BANGOS TERAPIJOS TYRIMO EIGA IR METODIKA

Toks tyrimas atliktas ir VUL Santariškių klinikų Kardiologijos ir angiologijos centre 2008−2013 m. Pirmą kartą Baltijos šalyse ir regione pradėta taikyti MSBT.

Atrankos į tyrimą kriterijai

    1. Pacientai vyrai arba moterys.
    2. Amžius daugiau kaip 18 metų.
    3. Sergantys vainikinių arterijų  liga.
    4. Krūtinės anginos klasė III−IV.
    5. Pakankama KS IF (nuo 40 proc.)
    6. Atlikus MRT KS rando storis nustatomas ne didesnis kaip 50 proc. sienelės.
    7. Sinusinis ritmas.
    8. Anamnezė rodo MI ir AKJO daugiau negu prieš 3 mėnesius.
    9. Angioplastika daugiau negu prieš 6 mėnesius.
    10. Paskutinius 3 mėnesius krūtinės anginos priepuoliai kartą per savaitę.
    11. Paskutines 2 savaites 3 krūtinės anginos priepuoliai per savaitę.

Pacientai į tyrimą neįtraukiami, jei: 

    1. Nestabili KA.
    2. Trombai širdies ertmėse.
    3. Išreikšta vožtuvų patologija, mechaniniai širdies vožtuvai.
    4. Labai pažengusi plaučių liga (emfizema).
    5. Ne išeminės kilmės kardiopatija.
    6. Sunki arterinė hipertenzija.
    7. Sunki paciento būklė (kardiogeninis šokas arba nekontroliuojamas ŠN).
    8. Ritmo sutrikimai.
    9. Onkologinė liga.
    10. Širdies transplantacija.
    11. Nėštumas.
    12. Blogai kontroliuojama diabetinė retinopatija.
    13. Bendrosios kontraindikacijos atlikti dobutamino, MRT tyrimus.
    14. Antikoaguliantų (varfarino) vartojimas.
    15. Pacientai, kurie negali/nenori pasirašyti sutikimo formos.
    16. Pacientai, kurie nesilaikys tyrimo reikalavimų.
    17. Krūtų implantai (silikoniniai).

SMŪGINĖS BANGOS SISTEMOS APRAŠYMAS

Sistema „Kardiospek“ – pirma neinvazinė miokardo revaskuliarizacijos technologija. Šią sistemą 1990 m. sukūrė kompanija „Medispek“ (Izraelis).

Miokardo smūginės bangos terapijos privalumai:

    • neinvazinis metodas;
    • suaktyvinami natūralūs organizmo audinius atkuriantys procesai;
    • stimuliuojamas vainikinių kraujagyslių kolateralių formavimasis;
    • gerėja mikrocirkuliacija;
    • gerėja perfuzija;
    • mažėja klinikinių KA epizodų skaičius;

Sistemos „Kardiospek“ ypatybės:

    • didelė bangos fokusavimo zona – gydymo procedūra užtrunka mažai laiko, veikia transmuraliai, terapinis poveikis optimalus;
    • unikali sistemos konfigūracija – gydymas kontroliuojamas, nuolinkio kampų kiekis neribojamas, pasiekiamos atokios zonos;
    • lokalizacijos tikslumas;
    • galimybė naudoti įvairių gamintojų echoskopus;
    • pacientai gydomi ambulatoriškai;
    • nereikia specialaus paciento paruošimo procedūrai, nereikia atlikti nejautros;
    • vieno gydymo seanso trukmė 10−15 min.

Smūginės bangos susidarymo principas elekrohidraulinis. Išorinis bangų šaltinis generuoja intensyvią aukštą akustinę bangą, ši perduodama per guminę membraną, paciento krūtinės ląstą ir fokusuojama numatytuose širdies taškuose. Veikiant akustinei smūginei bangai, numatytoms miokardo zonoms sukeliamas terapinis poveikis, bet aplinkiniai audiniai nepaveikiami. Sistema „Kardiospek“ leidžia labai tiksliai nukreipti bangą į reikiamas išemines miokardo zonas. Smūginės bangos terapija stimuliuoja angiogenezės faktorių gamybą, vadinamąją „terapinę angiogenezę“, kuri stimuliuoja naujų miokardo kraujagyslių augimą.

Banga į reikiamą širdies zoną nukreipiama dvimačiu echoskopu su kardiologiniu davikliu. Smūginės bangos impulsai sinchronizuojami su paciento elektrokardiogramos R danteliu.

Šiai sistemai specialiai įrengtos patalpos nereikia (Pav. 4)

5

Pav. 4. Kardiospek sistema.

    1. Speciali kušetė.
    2. Smūginės bangos aplikatorius.
    3. Echoskopo daviklis.
    4. EKG monitorius.
    5. Valdymo skydelis.
    6. Echoskopas.

Smūginės bangos terapijos poveikis

    1. Neskausmingas.
    1. Išplečiamos kraujagyslės.
    2. Nesukelia lokalių hemoragijų.
    3. Gyvybiniai parametrai nekinta.
    4. Nekinta kardiotropiniai žymenys.
    5. Nekinta EKG.
    6. Nesukeliamas aritmogeninis poveikis.
    7. Lokali ir bendroji miokardo kontrakcija nepablogėja.
    8. Nesukelia pašalinio poveikio.

Prieš procedūrą atliekami tyrimai

    1. Ligoniai apklausiami pagal  specialią šiam tyrimui sukurtą anketą, surenkami demografiniai duomenys, informacija apie ligos anamnezę, rizikos veiksnius, įrašomi apžiūros ir instrumentinių tyrimų rezultatai.
    2. Atliekama krūvio echokardiografija ir analizuojami deformacijos parametrai.
    3. Atliekama echokardiografija.
    4. Magnetinio rezonanso tomografija su perfuzijos tyrimu ir vėlyvuoju kontrastavimu.
    5. Kompiuterinė angiografija ir širdies tomografija (jei negalima atlikti MRT).
    6. Miokardo branduoliniai perfuzijos tyrimai.
    7. AKS ir EKG stebėjimas.

Procedūros aprašymas

Pacientas nusirengia iki pusės, gulasi ant nugaros, priklijuojami standartinių derivacijų EKG elektrodai.

Echoskopiškai nustatomos zonos, kuriose taikoma MSBT (Pav. 5). Vienos zonos plotas – 1 kvadratinis centimetras. Tokių zonų kairiąjame skilvelyje gali būti ne daugiau kaip 5. Į vieną zoną per vieną seansą gali būti skiriama 100 impulsų. Iš viso per vieną seansą pacientui siunčiama 500 impulsų.

6

 

Pav. 5. Echoskopo daviklio padėtis per procedūrą: kairėje krūtinkaulio pusėje III arba IV tarpšonkauliniame tarpe..

5 zonos po 100 impulsų (iš viso 500 impulsų per vieną seansą).

Raudonai pažymėtos savaitės dienos (pirmadienis ,trečiadienis, penktadienis)

Gydymo schema: pirmą savaitę atliekamos MSBT procedūros kas antrą dieną (pirmadienį, trečiadienį ir penktadienį). Po 100 impulsų į 1 cm² zoną, per pirmą seansą tokių zonų 5. Prieš pirmąją procedūrą užrašoma EKG. Po pirmos savaitės daroma trijų savaičių pertrauka. Penktą savaitę procedūros kartojamos kas antrą dieną (5 zonos po 100 impulsų ).Vėl daroma trijų savaičių pertrauka ir devintą savaitę vėl atliekamos procedūros pagal tą pačią schemą (Pav. 6). Per paskutinę procedūrą užrašoma širdies elektrokardiograma.

7

6 pav. Gydymo schema 

Po viso 6 mėnesių gydymo įvertinti MSBT poveikiui kartojami visi tyrimai: dobutamino krūvio mėginys, ECHO KG, širdies magnetinio rezonanso tyrimas, miokardo perfuzijos radionuklidinės kompiuterinės tomografijos tyrimas. Taip pat vertinami laboratorinių tyrimų duomenys.

Miokardo smūginės bangos terapija yra saugus ir efektyvus gydymo būdas toli pažengusiai išeminei širdies ligai gydyti. MSBT pagerina ligonių būklę ir gali būti taikoma kaip gydymo metodas klinikoje ir rekomenduotina ligoniams. Paaiškėjo, kad kuo paciento klinikinė būklė sunkesnė, tuo santykinai geresnį poveikį sukelia miokardo smūginės bangos terapija.

Literatūra

[1] Valevičienė, N., Glaveckaitė, S., Palionis, D., Laucevičius, A. (2011) Širdies ir stambiųjų kraujagyslių magnetinio rezonanso tomografija. Vilnius, Eugrimas 40: 86-96.
[2] (2005) EANM miokardo perfuzijos scintigrafijos rekomendacijos. Eur J Nucl Med Mol Imaging 32:855-897. Prieiga per internetą: http://www.eanm.org/scientific/_info/guidelines/guidelines_intro.php 
[3] Hoffman, R., Lethen, H., Marwick, T., et al. (1996) Analysis of Interinstitutional Observer Agreement in Interpretation of Dobutamine Stress Echocardiograms. J Am Coll Cardiol 27(2):330-336.
[4] Young, S.R., Dyson, M. (1990) The Effect of Therapeutic Ultrasound On Angiogenesis. Ultrasound Med Biol 16(3):261-269.
[5] Chaussy, C., Brendel, W., Schmiedt, E. (1980) Extracorporeally induced destruction of kidney stone by shock waves. Lancet 2(8207):1265-1268. 
[6] Haupt, G., Haupt, A., Ekkernkamp, A., et al. (1992) Influence of shock waves on fracture healing. Urology 39:529–532.
[7] Wang, C.J., Yang, K.D., Wang, F.S., et al. (2004) Shock wave treatment shows dose dependent enhancement of bone mass and bone strength after fracture of the femur. Bone 34:225–230.
[8] Wang, F.S., Wang, C.J., Huang, H.J., et al. (2001) Physical shock wave mediates membrane hyperpolarization and Ras activation for osteogenesis in human bonemarrowstromal cells. BiochemBiophys Res Commun 287:648–655.
[9] Aicher, A., Heeschen, C., Sasaki, K., Zeiher, A.M. (2005) Shock Wave Therapy Recruits Systematically Infused Endothelial Progenitor Cells – Implications For Shock Wave – Facilitated Cell Therapy In Chronic Ischemia. Presented at the AHA Convention.
[10] Aicher, A., Heeschen, C., Sasaki, K., et al. (2006) Lowenergy shock wave for enhancing recruitment of endothelial progenitor cells: a new modality to increase efficacy of cell therapy in chronic hind limb ischemia. Circulation 114:2823–2830.
[11] Belcaro, G., Cesarone, M.R., Dugall, M., et al. (2005) Effects of shock waves on the microcirculation, perfusion, and pain management in critical limb ischemia. Angiology 56:403–407.
[12] De Sanctis, M.T., Belcaro, G., Nicolaides, A.N., et al. (2000) Effects of shock waves on the microcirculation in critical limb ischemia (CLI). Angiology 51:S69–S78. 
[13] Rompe, J.D., Rumler, F., Hopf, C., et al. (1995) Extracorporeal shock wave therapy for calcifying tendinitis of the shoulder. Clin Orthop Relat Res 321:196–201.
[14] Wang, C.J. (2003) An Overview of Shock Wave Therapy In Musculoskeletal Disorders. Chang Gung Med J 26(4):220-232.
[15] Chen, Y.J., Wang, C.J., Yang, K.D., et al. (2004) Extracorporeal shock waves promote healing of collagenase-induced Achilles tendinitis and increase TGF-beta1 and IGF-I expression. J Orthop Res 22:854–61.
[16] Wang, C.J., Huang, H.Y., Pai, C.H. (2002) Shock wave-enhanced neovascularization at the tendon-bone junction: an experiment in dogs. J Foot Ankle Surg 41:16–22.
[17] Schaper, W., Buschmann, I. (1999) VEGF and therapeutic opportunities in cardiovascular diseases. Curr Opin Biotechnol 10(6):541–543.
[18] Dumfarth, J., Zimpfer, D., Vögele-Kadletz, M., Holfeld, J., Sihorsch, F., Schaden, W., Czerny, M., Aharinejad, S., Wolner, E., Grimm, M. (2008) Prophylactic Low-Energy [19] Shock Wave Therapy Improves Wound Healing After Vein Harvesting for Coronary After Bypass Graft Surgery: A Prospective, Randomized Trial. The Annals of Thoracic Surgery 86:1909-1913.
[20] Caspari, G.H., Erbel, R. (1999) Revascularization with Extracorporeal Shock Wave Therapy: First Clinical Results. Circulation 100(suppl 18):84.
[21] Ciampa, A.R., Carcereri de Prati, A., Amelio, E., et al. (2005) Nitric oxide mediates anti-inflammatory action of extracorporeal shock waves. FEBS Letters 579:6839-6845.
[22] Amano, K., Matsubara, H., Iba, O., et al. (2003) Enhancement of ischemia-induced angiogenesis by eNOS overexpression. Hypertension 41:156–162.
[23] Fleming, I., Bauersachs, J., Fisslthaler, B., Busse, R. (1998) Ca2+-independent activation of the endothelial nitric oxide synthase in response to tyrosine phosphatase inhibitors and Xuid shear stress. Circ Res 82:686–695.
[24] Uwatoku, T., Ito, K., Abe, K., et al. (2007) Extracorporeal cardiac shock wave therapy improves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs. Coron Artery Dis 18(5):397–404.
[25] Gibbons, G.H., Dzau, V.J. (1994) The emerging concept of vascular remodelling. N Engl J Med 330:1431- 1438.
[26] Yip, H.K., Chang, L.T., Sun, C.K., et al. (2008) Shock wave therapy applied to rat bone marrow-derived mononuclear cells enhances formation of cells stained positive for CD31 and vascular endothelial growth factor. Circ J 72:150–156.
[27] Оганов, Р.Г., Глезер, М.Г., Деев, А.Д. (2007) Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа по выявлению пациентов с неэффективной терапией β-адреноблокаторами и сравнительной оценке эффективности добавления к терапии триметазидина МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология (3):4-13.
[28] Michell, J.B., Griffiths, J.E., Mitchelhill, K.I., et al. (1999) The Akt kinase signals directly to endothelial nitric oxide  synthase. Curr. Biol. 9: 845–848.
[29] Murohara, T., Asahara, T., Silver, M., et al. (1998) Nitric oxide synthase modulates angiogenesis in response to tissue ischemia. J Clin Invest 101:2567–2578.
[30] Oi, K., Fukumoto, Y., Ito, K., et al. (2008) Extracorporeal shock wave therapy ameliorates hindlimb ischemia in rabbits. Tohoku J Exp Med 214: 151-158.
[31] Kang, H., Bayless, K.J., Kaunas, R. (2008) Fluid shear stress modulates endothelial cell invasion in three-dimensional collagen matrices. Am J Physiol Heart Circ Physiol 295:H2087-H2097.
[32] Lee, S.H., Schloss, D.J., Swain, J.L. (2000) Maintenance of vascular integrity in the embryo requires signaling through the fibroblast growth factor receptor. J Biol Chem. 275(43):33679-33687.
[33] Galis, Z.S., Khatri, J.J. (2002) Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and  atherogenesis. The good, the bad, and the ugly. Circ Res 90: 251-262.
[34] Siming, T., Tao, G., Yu, W., et al. (2010) Effects of low-energy extracorporeal shock wave on myocardial matrix metalloproteinase system and ischemic myocardial capillary density after acute myocardial infarction. Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research 14(37):6979-6984.
[35] Shkolnik, E., Vasyuk, Y., Khadzegova, A., et al. (19-22 May 2012) Three years follow up after cardiac shock wave therapy in patient with congestive heart failure. Heart failure congress, Belgrade, Serbia.
[36] Henry, T.D., Annex, B.H., McKendall, G.R., et al. (2003) The VIVA trial: vascular endothelial growth factor in ischemia for vascular angiogenesis. Circulation 107:1359–1365.
[37] Ichioka, S., Shibata, M., Kosaki, K., et al. (1997) Effects of shear stress on wound healing angiogenesis in the rabbit ear chamber. J Surg Res 72: 29-35.
[38] Milkiewics, M., Brown, M.D., Egginton, S., Hudlicka, O. (2001) Association between Shear Stress, Angiogenesis, and VEGF in Skeletal Muscles In Vivo. Microcirculation 8(4)229-241.
[39] Grunewald, M., Avraham, I., Dor, Y., et al. (2006) VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells. Cell 124:175-189.
[40] Testa, U., Pannitteri, G., Condorelli, G.L. (2008) Vascular endothelial growth factors in cardiovascular medicine. J Cardiovasc  Med (Hagerstown) 9(12):1190–1221. 
Ball, S.G., Shuttleworth, C.A., Kielty, C.M. (2007) Vascular endothelial growth factor can signal through platelet-derived growth factor receptors. J Cell Biol 177(3): 489-500.
Tsutsumi, Y., Losordo, D.W. (2005) Double face of VEGF. Circulation 112(9):1248–1250.
[41] Young, S. R., Dyson, M. (1990) The Effect of Therapeutic Ultrasound On Angiogenesis. Ultrasound Med Biol 16(3):261-269.
[42] Mariotto, S., de Prati, A. C, Cavalieri, E., et al. (2009) Extracorporeal shock wave therapy in inflammatory diseases: molecular mechanism that triggers anti-inflammatory action. Curr Med Chem 16(19):2366–2372.
[43] Menasche, P. (2009) Cell based therapy for heart disease: a clinically oriented perspective. Mol Ther 17:758–766.
[44] Wang Y., Guo T., Ma T., et al. (2012) A modified regimen of extracorporeal cardiac shock wave therapy for treatment of coronary artery disease. Cardiovascular Ultrasound 10:35. 
[45] Ito, K., Fukumoto, Y., Shimokawa, H. (2009) Extracorporeal shock wave therapy as a new and non-invasive angiogenic therapy. Tohoku J Exp Med 219:1-9.
[46] Nishida, T., Shimokawa, H., Oi, K., et al. (2004) Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. Circulation 110:3055-3061.
[47] Nishida, T., Shimokawa, H., Oi, K., et al. (2003) Complete Recovery of Ischemia-Induced Myocardial Dysfunction by Extracorporeal Cardiac Shock Wave Therapy. Circulation Journal 67(suppl. 1):240.
[48] Uwatoku, T., Ito, K., Abe, K., et al. (2007) Extracorporeal cardiac shock wave therapy improves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs. Coron Artery Dis 18(5):397–404.
[49] Zimpfer, D., Aharinejad, S., Holfeld, J., et al. (2009) Direct epicardial shock wave therapy improves ventricular function and induces angiogenesis in ischemic heart failure. J Thorac Cardiovasc Surg Apr 137(4):963–970.
[50] Askari, A.  T., Unzek, S., Popovic, Z. B., et al. (2003) Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in ischaemic cardiomyopathy. Lancet 362:697-703.
[51] Shibuya, M. (2006) Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1/ Flt-1): a dual regulator for angiogenesis. Angiogenesis 9:225–230.
[52] Walsh, C.A., Wilde, P., Heads, A., et al. (1999) Practical Echocardiography. Greenwich Medical Media.

Lecturer