Pažangi terapija. Teisinis reglamentavimas.

Free Register

Nauji mokslo pasiekimai ląstelių ir molekulių biotechnologijų srityje paskatino pažangios terapijos kūrimą [1]. Ši besiformuojanti biomedicinos sritis suteikia vilčių pagydyti žmogaus organizmo ligas, kurios dar neseniai buvo laikomos nepagydomomis, pagerinti pacientų gyvenimo kokybę bei prailginti gyvybę.

Pirmas mokslinis straipsnis, aprašantis kamienines (hemopoetines) ląsteles pasirodė 1961 metais [2]. Jis ir pradėjo kamieninių ląstelių tyrimų erą, o jo autoriai laikomi „kamieninių ląstelių mokslo tėvais“. 

Pasaulyje ląstelės, audiniai ir genai yra pagrindiniai sparčiai besivystančių gyvybės mokslų susidomėjimo objektai. Jų pagrindu kuriami nauji vaistiniai preparatai, kuriems, manoma, priklausys ateities farmacijos ir medicinos srities pasiekimai [3].  

Nors tyrimai su kamieninėms ląstelėmis, genais ir audiniais pasaulyje vyksta jau pakankamai seniai, teisės aktai, reglamentuojantys šią sritį, pasirodė ženkliai vėliau[4]. Tai aiškinama tuo, jog ilgą laiką tradicinė medicina buvo reguliuojama deontologijos normomis bei iki XX amžiaus vidurio nebuvo paveikta biotechnologijų pažangos [5]. 1953 m. Watson ir Krik atrado DNR struktūrą, kas žymiai pagilino žinias apie ląstelės struktūrą [6] bei paskatino molekulinės biologijos, kaip atskiros mokslo šakos, vystymąsi. Po žmogaus genomų sekvenavimo prasidėjo „pogenominė era“, kuri pasižymėjo ypatinga biotechnologijų vystymosi sparta [7]. Visi šie įvykiai neabejotinai paveikė medicinos mokslą: prasidėjo pažangių diagnostikos, gydymo metodų bei vaistų kūrimas, kurie siūlo galimybes įvairioms paveldimoms bei įgytoms hematologinėms[8] [9] [10] , neurologinėms [11], raumenų [12] bei metabolinėms [13] ligoms gydyti. Pasiekimai biomedicinos srityje neišvengiamai atkreipia įstatymų leidėjų dėmesį, kurių tikslas yra apsaugoti ir gerinti visuomenės sveikatą, užtikrinant saugumą, bei remti mokslo ir pramonės siekius [14]. Žmogaus audiniai, ląstelės ir genai tapo teisinio reguliavimo objektu visame pasaulyje, įskaitant ir Europos Sąjungą, kuri priėmė atitinkamas teisės normas, reguliuojančias šią sritį. Valstybės narės atitinkamai turėjo inicijuoti pakeitimus savo įstatyminėse bazėse tam, kad būtų reglamentuota ši gyvybės mokslų sritis [15]. 

Verta pabrėžti, jog medicinos, o ypač jos sričių, susijusių su biotechnologijomis, teisinis reguliavimas dažnai vėluoja [16]. Viena vertus, tai rodo atsargų įstatymo leidėjo požiūrį į pažangą, kuri dar tiek gerai neištirta, kad ją galima būtų sureguliuoti teisės normomis, kita vertus, teisinio reguliavimo nebuvimas, kaip ir nepakankamas reguliavimas, verčia apeliuoti į bendrinės teisės normas, nesant specifinių. Specifinių normų nebuvimas dažnai stabdo mokslą ir neleidžia jam vystytis norima kryptimi lygiai taip pat kaip ir perteklinis reguliavimas, todėl įstatymų leidėjui tenka svarbi užduotis atrasti optimalius šios greitai besikeičiančios srities reguliavimo būdus.  Pažangios terapijos vaistiniams preparatams, kaip ir kitiems šiuolaikiniams vaistiniams preparatams, pagamintiems naudojant biotechnologijas, Bendrijos lygiu taikoma centralizuota leidimų išdavimo tvarka, įskaitant bendrą preparato kokybės, saugumo ir veiksmingumo mokslinį įvertinimą, kurį, laikydamasi aukščiausių standartų, atlieka Europos vaistų agentūra, įsteigta 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentu (EB) Nr. 726/2004, nustatančiu Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką [17]. Todėl pagrindinis dėmesys bus skirtas Europos Sąjungos teisės aktų, reglamentuojančių pažangios terapijos sritį, apžvalgai.

Pažangios terapijos vaistinių preparatų reglamentavimas Europos Sąjungoje

Europos Sąjunga nusprendė sureguliuoti pažangios terapijos vaistinių preparatų sritį. Šios srities reglamentavimas valstybėse narėse ženkliai skyrėsi, nors daugiau nei prieš dvidešimt metų Europos Sąjungos teisėje bei valstybių narių konstitucinėje teisėje buvo pripažįstama, jog sveikatos apsauga ir jos teisinis reguliavimas yra išimtinis valstybių narių vidaus reikalas[18]. Mastrichto sutartimi ši situacija buvo pakeista ir Europos Sąjungos valstybės narės nusprendė imtis bendrų priemonių sveikatos apsaugos sektoriuje, tuo pačiu metu apsiribodamos tik visuomenės sveikatos apsauga [19]. Europos Parlamento ir Tarybos Direktyvos 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, preambulėje numatyta, jog pagrindinis taisyklių, reguliuojančių vaistų gamybą, platinimą ir vartojimą, tikslas – visuomenės sveikatos apsauga. Kitas tikslas – siekti vidaus rinkos derinimo, nes tam tikri nacionalinių nuostatų skirtumai, visų pirma susiję su vaistais, trukdo Bendrijoje prekiauti, ir tokie skirtumai turi tiesioginę įtaką vidaus rinkos veikimui [20]. 

Žmogaus ląstelių, audinių ir genų pagrindu sukurti preparatai Europos Sąjungos teisėje išskirti į visiškai naują preparatų kategoriją, kuri įvardinta kaip „pažangios terapijos vaistiniai preparatai“ ir kuri pasaulyje kaip teisinė kategorija daugiau niekur neegzistuoja [21], plačiau yra naudojamas terminas „regeneracinė medicina“, kuris vartojamas sinonimiškai su terminu „audinių inžinerija“. Paprastai turimas omenyje kamieninių ląstelių, kaip šaltinio, naudojimas [22].  Pasak Morrison ir Cornips, regeneracinės medicinos vaistai skiriasi nuo tradicinių vaistų bei biologinių vaistų, tokių kaip monokloniniai antikūniai bei rekombinantiniai baltymai tuo, jog jų tikslas ne tik pagydyti žmogaus kūną, bet pertvarkyti jį specifinių audinių ir ląstelių lygyje [23], todėl jie reikalauja specialaus reguliavimo. Pažangios terapijos vaistinių preparatų sritį Europos Sąjungoje, kaip ir kitų vaistinių preparatų sritį, reguliuoja dvi Europos Sąjungos antrinės teisės aktų rūšys – direktyvos ir reglamentai [24]. Šie teisės aktai daro tiesioginę įtaką kompetentingomis institucijoms formuojant pažangios terapijos vaistinių preparatų teisinį reguliavimo pagrindą. Reglamentai yra privalomi visoms šalims narėms ir nereikalauja perkėlimo į nacionalinę teisę, t. y. jie taikomi tiesiogiai, o direktyvos yra privalomos toms valstybėms narėms, kurioms jos skirtos, tačiau jose nurodomi tik bendri tikslai ir rezultatas, kurio reikia pasiekti. Valstybės narės, perkeldamos direktyvas į nacionalinius teisės aktus, pačios nustato tikslų siekimo būdus bei formą. Nagrinėjant pažangios terapijos vaistinių preparatų sritį, svarbu paminėti ir Europos Sąjungos kompetentingos institucijos Europos Vaistų Agentūros leidžiamas mokslines gaires, kurios rengiamos tam, kad padėtų parengti paraišką leidimui prekiauti žmonėms skirtiems vaistiniais preparatais [25].  Iš esmės Europos Sąjungos mastu reguliuojamos trys sritys, susijusios su pažangios terapijos vaistinių preparatų kūrimu ir gamyba, naudojant ląsteles ir audinius: žmogaus audinių ir ląstelių, skirtų žmonėms, naudojimas; klinikiniai tyrimai; leidimai prekiauti bei tolimesni veiksmai išdavus leidimą.  

Pažangios terapijos vaistinių preparatų sąvoka.

Sąvoka „pažangios terapijos vaistinių preparatai“ į Bendrijos teisę įvedama tik 2003 metais [26]. Ji atsirado Europos Sąjungos Komisijos direktyvoje 2003/63/EB [27], kuri iš dalies pakeitė direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus. Direktyva 2001/83/EB yra vaistų reglamentavimo pagrindas Europos Sąjungoje, ji taikoma žmonėms skirtiems vaistams bei joje nustatomi reikalavimai aprašui bei dokumentams, kurie pridedami prie prašymo leidimui prekiauti pagal Direktyvos 8 str. bei 10 str. dalies reikalavimus. Direktyva 2003/63/EB pakeistas direktyvos 2001/83/EB I priedas, kurio IV dalis skirta pažangios terapijos vaistiniams preparatams [28]. 

Pagal direktyvos 2001/83/EB I priedo IV dalį pažangios terapijos vaistų gamybos pagrindu buvo laikomi gamybiniai procesai, kurių metu naudojamos įvairios biologinės molekulės, perduodančios ar gaminančios genus, ir (arba) biologiškai modifikuotos naujos terapinės ląstelės, naudojamos kaip veiklioji medžiaga arba jos dalis. Tuo momentu (2003 m.) pažangios terapijos vaistiniais preparatais buvo laikomi genų terapijos bei somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai [29]. Audinių inžinerijos vaistiniai preparatai vis dar nebuvo reguliuojami kaip pažangios terapijos vaistiniai preparatai ir Europos Sąjungos mastu buvo taikomi skirtingi reikalavimai tokių preparatų vartojimui bei leidimams prekiauti [30]. Būtent Direktyva 2001/83/EB įtraukė pažangios terapijos vaistinius preparatus į farmacijos teisės rėmus bei numatė teisinį pagrindą I priedo bei jo IV dalies, skirtos pažangios terapijos vaistiniams preparatams, peržiūrai, kadangi pripažįstama, jog šioje srityje mokslo ir technikos pažanga vyksta itin sparčiai. 

Sekantis labai svarbus dokumentas, kuris buvo priimtas Europos Sąjungos mastu, tai Reglamentas 1394/2007/EB dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, iš dalies keičiantis Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004. Reglamentas 1394/2007/EB yra lex specialis kuriuo įvedamos Direktyvos 2001/83/EB papildančios nuostatos. Juo  į Europos Sąjungos teisę įvedami audinių inžinerijos vaistinių preparato bei sudėtinio pažangios terapijos vaistinio preparato sąvokos [31]. Atkreiptinas dėmesys, jog Reglamentu Nr. 1394/2007 reguliuojami tik tie pažangiosios terapijos vaistiniai preparatai, kuriuos ketinama teikti į šalių narių rinkas ir kurie paruošiami pramoniniu būdu. Preparatai, kurie ruošiami ne pramoniniu būdu, nepatenka į šio Reglamento reguliavimo sritį. 

Pagal Reglamento Nr. 1394/2007/EB dėl pažangios terapijos vaistinių preparatų 2 straipsnį pažangiosios terapijos vaistiniu preparatu laikomas bet kuris iš šių žmonėms skirtų vaistinių preparatų: genų terapijos vaistinis preparatas, somatinių ląstelių terapijos vaistinis preparatas, audinių inžinerijos preparatas“ [32]. 

 Genų terapijos vaistiniai preparatai Reglamente 1394/2007/EB apibrėžiami duodant nuorodą į Direktyvos 2001/83/EB I priedo IV dalį, o būtent „genų terapijos vaistais laikomi vaistai, gauti atlikus kompleksą tiek in vivo, tiek ex vivo gamybinių procesų, perkeliant diagnostinį ar terapinį geną (t. y. nukleininės rūgšties dalį) į žmogaus (gyvūno) ląsteles ir jam toliau veikiant in vivo. Genų perkėlimas apima ir ekspresinę sistemą, kuri yra paskirstymo sistemos, vadinamos vektoriumi, dalis. Vektorius gali būti tiek virusinės, tiek ir ne virusinės kilmės. Vektorius gali būti tiek žmogaus, tiek ir gyvūnų ląstelėse“[33].

Somatinių ląstelių terapijos vaistinis preparatai analogiškai apibrėžiami duodant nuorodą į Direktyvos 2001/83/EB I priedo IV dalį pagal kurią „somatinių ląstelių terapijos vaistai – tai žmonėms skirtos autologinės (kilusios iš paties paciento), alogeninės (paimtos iš kitų žmonių) arba ksenogeninės (paimtos iš gyvūnų) somatinės gyvos ląstelės, kurias perdirbant jų biologinės charakteristikos yra iš esmės pakeičiamos, kad būtų galima metabolinėmis, farmakologinėmis ir imunologinėmis priemonėmis sukelti terapinį, diagnostinį arba apsauginį poveikį. Šis perdirbimas apima autologinių ląstelių populiacijų išplėtimą arba suaktyvinimą ex vivo (pvz., adoptyvinė imunoterapija), alogeninių ir ksenogeninių ląstelių naudojimą kartu su medicinos įtaisais ex vivo arba in vivo (pvz., mikrokapsulės, vidinių matricų laikikliai, biologiškai suardomi arba nesuardomi)“[34].

Reglamente 1394/2007/EB apibrėžiamas audinių inžinerijos preparatas:

       — kuriame yra arba kurį sudaro inžinerijos būdu gautos ląstelės arba audiniai, ir

— kuris pateikiamas kaip turintis savybių regeneruoti, pataisyti arba pakeisti žmogaus audinį arba naudojamas ar skiriamas žmonėms tuo tikslu [35].

Sudėtiniu pažangiosios terapijos vaistiniu preparatu pagal Reglamentą 1394/2007 laikomas preparatas, kurio dalis turi būti vienas arba daugiau medicinos prietaisų arba vienas arba daugiau aktyviųjų implantuojamų medicinos prietaisų bei jo ląstelinė arba audinio dalis turi būti sudaryta iš gyvybingų ląstelių arba audinių, arba jo ląstelinė arba audinio dalis, turinti negyvybingų ląstelių arba audinių, turi daryti žmogaus organizmui tokį poveikį, kurį galima laikyti svarbiausiu minėtų prietaisų poveikio atžvilgiu [35].

Šioje vietoje reiktų pažymėti, jog Reglamentu 1394/2007/EB buvo įsteigtas Pažangios terapijos komitetas, kurio vienas iš specifinių uždavinių yra konsultuoti, ar produktas atitinka pažangiosios terapijos vaistinio preparato apibrėžimą pagal 17 straipsnį. Ši procedūra suteikia galimybę pareiškėjams prašyti Pažangios terapijos komiteto nustatyti, ar jų kuriamas vaistinis preparatas, kurio pagrindas yra ląstelės, genai ar audiniai, atitiks pažangios terapijos vaistinio preparato sąvoką. Ji supažindina pareiškėjus su Europos vaistų agentūros atliekamomis procedūromis tam, kad vėliau pasiektų jų kuriamo pažangios terapijos vaistinio preparato registracijos procedūrą bei tai yra pirmoji kūrėjų bendravimo patirtis su Europos vaistų agentūra bei Pažangios terapijos komitetu [26].  Kitos svarbios Pažangios terapijos komiteto funkcijos bus paminėtos, nagrinėjant kitus su pažangios terapijos vaistinių preparatų reglamentavimu susijusius klausimus. 

2009 metais buvo priimta kita svarbi Direktyva 2009/120/EB [36], iš dalies keičianti Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, dėl pažangiosios terapijos vaistų. Direktyvos 2001/83/EB I priedo IV dalis buvo peržiūrėta ir pakeista šios direktyvos priedo tekstu dėl pažangios terapijos vaistinių preparatų. Direktyva pakeitė genų terapijos bei somatinių ląstelių terapijos vaistų apibrėžimus. Šiuo metu Europos Sąjungos teisėje galioja tokie pažangios terapijos vaistinių preparatų apibrėžimai: 

Pagal Komisijos Direktyvą 2009/120/EB genų terapijos vaistas apibrėžiamas kaip „biologinis vaistas, turintis šių savybių:

 a) jame yra veikliosios medžiagos, kurioje yra arba kurią sudaro rekombinacinė nukleorūgštis, naudojama žmonių organizmuose arba žmonėms skiriama siekiant reguliuoti, ištaisyti, pakeisti, pridėti arba pašalinti genetinę seką;

 b) jo terapinis, profilaktinis arba diagnostinis poveikis tiesiogiai susijęs su jame esančia rekombinacinės nukleorūgšties seka arba su šios sekos genų ekspresijos produktu. Genų terapijos vaistuose neturi būti vakcinų nuo užkrečiamųjų ligų“[36]. 

Pagal Komisijos Direktyvą 2009/120/EB somatinių ląstelių terapijos vaistas apibrėžiamas kaip „biologinis vaistas, turintis šių savybių:

a) jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, su kuriais buvo atliktos esminės manipuliacijos ir dėl to pasikeitė biologinės savybės, fiziologinės funkcijos ar struktūrinės ypatybės, susijusios su numatoma klinikinio naudojimo paskirtimi, arba jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, kurie neskirti naudoti tai (-oms) pačiai (-ioms) esminei (-ėms) funkcijai (-oms) recipiento ir donoro organizme atlikti;

b) jis pateikiamas kaip turintis savybių, reikalingų ligų gydymui, prevencijai ar diagnozei vykstant farmakologiniams, imunologiniams arba metaboliniams procesams jo ląstelėse[36]. 

Manipuliacijų, kurios nelaikomos esminėmis, sąrašas taip pat pateikiamas šioje Direktyvoje. 

Taigi, apibendrinant minėtą skirsnį galima teigti, jog pažangios terapijos vaistinių preparatų klasifikavimas yra ganėtinai painus ir sudėtingas. Vienareikšmiškai priskirti preparatą vienai ar kitai kategorijai net patiems kūrėjams nėra paprasta užduotis, todėl Reglamente 1394/2007/EB Pažangios terapijos komitetui numatytas konsultacinis vaidmuo, atliekant klasifikavimą, yra be galo svarbus ir reikšmingas kūrėjams.

Reikalavimai, susiję su audinių ir ląstelių, skirtų žmonėms, naudojimu. 

Pažangios terapijos vaistinių preparatų pradinės medžiagos yra ląstelės ir audiniai ir Reglamentas Nr. 1394/2007/EB numato, jog tais atvejais, kai pažangios terapijos vaistiniame preparate yra žmogaus ląstelės arba audiniai, tų ląstelių arba audinių donorystė, įsigijimas ir ištyrimas vykdomi pagal Direktyvą 2004/23/EB [35].

Direktyva 2004/23/EB nustato žmogaus audinių ir ląstelių, skirtų naudoti žmonėms, kokybės ir saugos standartus, norint užtikrinti aukšto lygio žmogaus sveikatos apsaugą [37]. Po šios Direktyvos 2004/23/EB, dar vadinamos “motinine direktyva”, buvo priimtos 2 papildomos techninės direktyvos 2006/17/EB [38] ir 2006/86/EB [39], iš kurių pažangios terapijos vaistinių preparatų sričiai svarbi tik 2006/17/EB, nes direktyva 2006/86/EB nustato atsekamumo reikalavimus, pranešimo apie pavojingas nepageidaujamas reakcijas ir reiškinius, žmogaus audinių ir ląstelių kodavimo, apdorojimo, konservavimo, laikymo ir paskirstymo tam tikrus techninius reikalavimus. Šiuos reikalavimus pažangios terapijos vaistiniams preparatams nustato Reglamentas 1394/2007/EB [35]. 2012 metais Direktyva 2006/17/EB buvo iš dalies pakeista Komisijos Direktyva 2012/39/ES dėl tam tikrų žmogaus audinių ir ląstelių ištyrimo techninių reikalavimų. 

Nagrinėjant Reglamento 1394/2007/EB sąsajas su Direktyva 2004/23/EB, kiek tai susiję su pažangiosios terapijos sritimi, pažymėtina, jog Direktyva 2004/23/EB yra Europos Sąjungos teisės aktas, kuris reikalauja perkėlimo į šalių narių nacionalinius teisės aktus, ir valstybės pačios nustato Direktyvoje numatytų tikslų siekimo būdus bei formą. Tokiu būdu, Europos Sąjungos valstybės narės gali nustatyti griežtesnius ar papildomus reikalavimus, susijusius su donoryste, įsigijimu, ištyrimu, o tai reikštų, jog Europos Sąjungos mastu egzistuos skirtingi žmogaus audinių ir ląstelių, skirtų naudoti žmonėms, kokybės ir saugos standartai. Tai gali sutrukdyti kai kurioms šalims narėms pripažinti Bendrijos išduotus rinkodaros leidimus pažangios terapijos vaistinių preparatams, nes pažangios terapijos vaistinis preparatai neatitiks šalies narės reikalavimų, susijusių su donoryste, įsigijimu bei ištyrimu. 

Kitas reguliavimo aspektas, kuris gali būti skirtingai interpretuojamas, yra klausimas, ar pirmas pažangios terapijos vaistinio preparato gamybos etapas, susijęs su ląstelių ir audinių donoryste, įsigijimu bei ištyrimu, turi atitikti Direktyvą 2004/23/EB ar nacionalinius teisės aktus?

Pažymėtina, jog Direktyva 2004/23/EB netaikoma kraujui ir jo produktams (kitokiems nei kamieninės kraujodaros ląstelės-pirmtakai), žmogaus organams bei gyvūninės kilmės organams, audiniams ir ląstelėms. Kokybės ir saugos standartus žmogaus kraujo ir kraujo komponentų surinkimui, ištyrimui, perdirbimui, laikymui bei paskirstymui nustato Direktyva 2002/98/EB [40]. Direktyva 2004/23/EB taip pat netaikoma audiniams ir ląstelėms, naudojamiems kaip autologiniai transplantantai (audiniai paimti ir iš naujo transplantuoti tam pačiam individui) tos pačios chirurginės procedūros metu ir nebuvusiems audinių bankuose. Taigi ne visai aišku, kokius reikalavimus taikyti ląstelėms ir audiniams, kurie specialių prietaisų dėka perdirbami ir grąžinami į paciento kūną tos pačios chirurginės procedūros metu? Taip pat neaišku, koks bus pagaminto ląstelių (audinių) produkto statusas? Tais atvejais, kai audiniai ir ląstelės nebus naudojamos pagrindinei funkcijai atlikti donore bei recipiente, ar jie būtų laikomi pažangios terapijos vaistinių preparatais pagal apibrėžimą? Iš kitos pusės, šios ląstelės ir audiniai gali būti naudojami ir kaip transplantantas. Tokiu būdu nėra išgryninta, ar šios ląstelės ir audiniai tam tikrais atvejais patenka į Direktyvos 2001/83/EB (ir paskesnio Reglamento 1394/2007/EB) ar į Direktyvos 2004/23/EB reguliavimo sritis. Jei taip, kaip tuomet jiems taikomi Geros gamybos praktikos standartai [41]?  

Pažangios terapijos vaistinių preparatų klinikinių tyrimų reglamentavimas Europos Sąjungoje. 

Pažangios terapijos vaistiniai preparatai priklauso didelės rizikos preparatams, todėl prieš teikiant juos į Bendrijos rinką turi būti atlikti šių preparatų klinikiniai tyrimai – tai yra būtinas etapas prieš teikiant paraišką leidimui prekiauti. Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami laikantis bendrų principų ir etikos reikalavimų, nustatytų Direktyvoje 2001/20/EB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros klinikinės praktikos įgyvendinimu, atliekant žmonėms skirtų vaistų klinikinius tyrimus, taip pat laikantis suderinimo [42] bei Direktyvoje 2005/28/EB nustatančios geros klinikinės praktikos, susijusios su tiriamaisiais žmonėms skirtais vaistais, principų bei išsamių gairių ir leidimus gaminti ir importuoti tokius vaistus keliamų reikalavimų [43]. Europos Komisija taip pat priėmė geros klinikinės praktikos gaires, kuriuose atsižvelgta į konkrečias technines pažangiosios terapijos vaistinių preparatų savybes [44].

Kelios išimtys  skirtos pažangios terapijos vaistiniams preparatų klinikiniams tyrimams. Pirmoji išimtis: 60 dienų laikotarpis, per kurį Etikos komitetas turi pateikti nuomonę pareiškėjui ir šalies narės kompetentingai institucijai, gali būti pratęstas iki 90 dienų, kai tyrimuose naudojami vaistai, skirti genų terapijai, somatinių ląstelių terapijai arba vaistai, kuriuose yra genetiškai modifikuotų organizmų. 90 dienų laikotarpis gali būti pratęstas dar 90 dienų,  jeigu pagal šalių narių kitus teisės aktus ir procedūras yra konsultuojamasi su tam tikra grupe arba komitetu. Pažymėtina, jog ksenogeninių ląstelių terapijos atveju nuomonės pateikimo laikotarpis neribojamas. Antroji išimtis: prieš pradedant klinikinius tyrimus, kuriuose naudojami vaistai skirti genų terapijai, somatinių ląstelių terapijai, įskaitant ksenogeninių ląstelių terapiją, bei visi vaistai, kuriuose yra genetiškai modifikuotų organizmų, reikalaujama pateikti rašytinį leidimą atlikti klinikinį tyrimą [42]. Atkreiptinas dėmesys, jog ikiklinikiniai tyrimai, leidimai atlikti klinikinius tyrimus bei etikos komitetų veikla reguliuojama šalių narių kompetentingų institucijų, bet Europos vaistų agentūra turi įvertinti etinius klausimus [45]. 

Direktyvoje 2001/20/EB numatytas apribojimas genų terapijos vaistų klinikiniams tyrimams: genų terapijos klinikiniai tyrimai negali būti atliekami, jei jie sukelia tiriamojo asmens kamieninių ląstelių genetinės tapatybės pakitimus [42]. 

Reglamentas 1394/2007/EB, numatė, jog specifinės taisyklės, susijusios su klinikiniais tyrimais, taikomos ir audinių inžinerijos vaistiniams preparatams [32].

Europos Sąjungos teisės aktuose numatyti reikalavimai pažangios terapijos vaistinių preparatų leidimams prekiauti bei reikalavimai išdavus leidimą.

Kaip jau minėta, priėmus Reglamentą 1394/2007/EB, pažangios terapijos vaistiniai preparatai tapo reguliuojami Europos Sąjungos mastu. Reglamentas 1394/2007/EB nustatė leidimų prekiauti pažangiosios terapijos vaistiniais preparatais tvarką bei jų priežiūros ir farmakologinio budrumo specialias taisykles [32]. 

Reglamento tikslas – palengvinti naujų pažangios terapijos vaistinių preparatų patekimą į Bendrijos rinką, ir tai yra reikšmingas žingsnis pažangios terapijos vaistinių preparatų kūrimo bei leidimų prekiauti suteikimo Bendrijos mastu skatinimui. Reglamentu buvo nustatyti reikalavimai preparatams, kurie iki jo įsigaliojimo nebuvo nuosekliai reglamentuoti valstybėse narėse bei buvo stebimas ženklus šių vaistų reguliavimo heterogeniškumas. Reglamentas 1394/2007/EB suteikė daugiau aiškumo dėl reikalavimų taikomų rinkodaros leidimams [41]. Reglamente 1394/2007/EB akcentuojama, jog pažangios terapijos vaistiniams preparatams centralizuota leidimų išdavimo procedūra yra privaloma,  ir tokiu būdu siekiama kompensuoti patirties trūkumą Bendrijoje, vertinant šiuos preparatus, ir tuo pačiu užtikrinti aukštą mokslinio įvertinimo lygį Bendrijoje [31]. Tokia procedūra naudinga tiek pacientams, tiek pramonei, nes vaistų gamintojams palengvina patekimą į Europos Sąjungos rinką per vieningą procedūrą, kuri nereikalauja papildomų rinkodaros leidimų valstybėse narėse, pacientams užtikrina savalaikį pažangių gydymo metodų prieinamumą [46]. Reglamentu griežtinama: reikalavimai išdavus leidimą stebėti veiksmingumą ir nepageidaujamas reakcijas, taip pat rizikos valdymas bei atsekamumo reikalavimai [32].

Europos Sąjungos rinkodaros leidimų suteikimo procedūra trunka 210 dienų, tačiau tam tikrais atvejais, numatytais Reglamente 726/2004, laikas gali būti prailgintas. Reglamentas 1394/2007/EB numato lengvatas mažoms arba vidutinėms įmonėms:  leidimo prekiauti mokestis  mažinamas 50 %, jei pareiškėjas yra ligoninė ar maža arba vidutinė įmonė ir gali įrodyti, kad atitinkamas pažangiosios terapijos vaistinis preparatas atitinka konkrečius Bendrijos visuomenės sveikatos interesus [32].

Ypatingas vaidmuo tenka Pažangios terapijos komitetui, kuris be jau minėtos klasifikavimo funkcijos, kuri yra optimali, bet neprivaloma, atlieka šiuos uždavinius:

- privalomai įvertina paraiškas leidimui prekiauti bei rengia nuomonės projektą apie pažangiosios terapijos vaistinio preparato kokybę, saugumą ir veiksmingumą, kurį pateikia Žmonėms skirtų vaistų komitetui galutiniam pritarimui. Žmonėms skirtų vaistų komitetas gali priimti arba atsisakyti Pažangios terapijos komiteto nuomonės;

- atlieka duomenų apie kokybę ir neklinikinių duomenų sertifikavimą pagal 18 straipsnį. Ši procedūra yra nauja ir unikali, taikoma tik pažangios terapijos vaistinių preparatų klasifikavimui ir pagrįsta Reglamentu Nr. 668/2009 [47]. Ji trunka 90 dienų ir gali palengvinti tolimesnę pažangios terapijos vaistinio preparato kūrimo procesą. Tuo atveju, jei priimama palanki Pažangios terapijos komiteto nuomonė, Europos vaistų agentūra 

- išduoda atitinkamą sertifikatą [42] 

- suteikia mokslinę pagalbą rengiant visus dokumentus, susijusius su šio reglamento tikslų įgyvendinimu bei teikia kitas konsultacijas, susijusias su pažangios terapijos vaistiniais preparatais [32]. 

Pažangios terapijos komiteto steigimas Europos vaistų agentūroje suteikė unikalią, lanksčią ir moksliškai pagristą reguliavimo sistemą saugių bei efektyvių pažangios terapijos vaistinių preparatų kūrimui bei aprobavimui [26].

         Siekiant patenkinti pacientų, kuriems nėra tinkamų vaistų, poreikius, egzistuoja galimybė vaistinio preparato rinkodaros leidimą gauti remiantis mažiau išsamiais duomenimis nei įprastai, t. y. gali būti išduoti „sąlyginiai leidimai prekiauti“ sąlygomis, kurios nevisiškai atitinka įprastines, kaip numatyta Reglamente 507/2006. Tačiau reglamente nenumatyta, jog leidimas gali išlikti sąlyginiu neribotą laikotarpį. Pateikus trūkstamus duomenis, turi būti įmanoma sąlyginį leidimą prekiauti pakeisti nesąlyginiu, t. y. tokiu, kurio išdavimui nėra nustatyta tam tikrų įpareigojimų [48]. [45] 

Atkreiptinas dėmesys, jog Reglamentu Nr. 1394/2007/EB reguliuojami tik tie pažangiosios terapijos vaistiniai preparatai, kuriuos ketinama teikti į šalių narių rinkas ir kurie paruošiami pramoniniu būdu. Preparatai, kurie ruošiami ne pramoniniu būdu, nepatenka į šio Reglamento reguliavimo sritį. 

Reglamente numatytos dvi išimtis, taikomos pažangios terapijos vaistiniams preparatams:

  1. 1. Pirma išimtis susijusi su pereinamuoju laikotarpiu. Reglamentu buvo nustatyti terminai pažangios terapijos vaistinių preparatų rinkodaros leidimams gauti pagal centralizuotą procedūrą. Tuo atveju, jei iki nustatyto termino leidimai nebūtų gauti, ankstesni leidimai prekiauti būtų panaikinti. Audinių inžinerijos preparatai turėjo atitikti Reglamentą 1394/2007/EB iki 2012 m. gruodžio 30 d., kiti pažangios terapijos vaistiniai preparatai – iki 2011 m. gruodžio 30 d. Dabartiniu momentu pereinamasis periodas visiems pažangios terapijos vaistiniams yra pasibaigęs, todėl visi pažangios terapijos vaistiniai preparatai, esantys Bendrijos rinkoje, turi atitikti Reglamento 1394/2007/EB reikalavimus. 
  2. 2. Antroji išimtis susijusi su pažangiosios terapijos vaistiniais preparatais, kurie išimtine medicinos specialisto profesine atsakomybe neįprastine tvarka paruošiami ir naudojami toje pačioje valstybėje narėje, ligoninėje (angl. hospital exemption), tuo pačiu metu užtikrinant, kad nebus pažeidžiamos galiojančios Bendrijos taisyklės, susijusios su kokybe ir saugumu.

Dėl antros reglamento išimties iki šiol vyksta daug diskusijų. Visų pirma Reglamente 1394/2007/EB nenumatyta kokiais atvejais pacientams gali būti skirtas individualiai gaminamas pažangios terapijos vaistinis preparatas. Reglamente pažymėta, jog preparatai, kurie gali būti skirti individualiems pacientams, turi būti gaminami ne pramoniniu būdu, tačiau nėra detalizuojama, kas yra nepramoninis būdas. Taip pat nepaminėti jokie reikalavimai preparatų veiksmingumui įrodyti, kad jis galėtų būti skiriamas ir gaminamas individualiai [41]. Pažymėtina, jog individualiai gaminamiems pažangios terapijos vaistiniams preparatams Reglamentas 1394/2007/EB taiko atsekamumo, kokybės, bei farmakologinio budrumo standartus, lygiaverčius standartams, kurie yra taikomi vaistams, kuriems taikoma centralizuota rinkodaros leidimų suteikimo procedūra. Individualiems pacientams skirtų pažangios terapijos vaistinių preparatų gamyba turi būti leidžiama kompetentingos valstybės narės institucijos tam, kad būtų užtikrinta tinkama gaminamų vaistų kokybė. 

Reglamentas 1394/2007/EB nedraudžia šalims narėms nustatyti apribojimus dėl konkrečių ląstelių rūšių naudojimo, pavyzdžiui, embrioninių kamieninių ląstelių arba gyvūnų ląstelių. Šioje srityje šalims narėms palikta apsisprendimo laisvė ir Bendrijos mastu tai sąlygoja tam tikrą reglamentavimo įvairovę. Todėl, net jeigu vaistas gavo Europos Sąjungos leidimą prekiauti, tai netrukdo šaliai nariai uždrausti jį naudoti šalies teritorijoje, jeigu jo pagrindą sudaro ląstelės, kurioms toje šalyje nustatyti apribojimai.

Bet kokiu atveju dabartinio reguliavimo dėka Bendrijoje koegzistuoja pažangios terapijos vaistiniai preparatai, kurie yra skirtingose kūrimo etapuose, kuriems taikomos skirtingos kokybės kontrolės procedūros bei jie tenkina skirtingus veiksmingumo, saugumo ir kokybės standartus [49].

Direktyva 2009/120/EB ir jos sąlygoti pakeitimai. 

Direktyva 2009/120/EB keičia mokslinius ir techninius reikalavimus, taikomus genų terapijos bei somatinių ląstelių terapijos vaistams, taip pat nustato išsamius mokslinius ir techninius reikalavimus audinių inžinerijos preparatams, sudėtiniams pažangios terapijos vaistiniams preparatams bei preparatams, kuriuose yra prietaisų [36].  

Direktyvoje 2009/120/EB pristatomas rizika grindžiamas metodas. Jis pristatomas kaip svarbiausias principas, kuriuo grindžiamas pažangios terapijos vaistų kūrimas [41]. Busimas paraiškos teikėjas turi taikyti rizika grindžiamąjį metodą  visą vaisto kūrimo etapą tam, kad nustatytų, kokius kokybinius, neklinikinius ir klinikinius duomenis reikia nurodyti rinkodaros leidimo paraiškoje. Rizikos veiksniai, susiję su pažangios terapijos vaistiniais preparatais, priklauso nuo vaisto biologinės charakteristikos: nuo ląstelių kilmės, gebėjimo proliferuoti ir (arba) diferencijuotis, sukelti imuninį atsaką, taip pat nuo atliktų manipuliacijų ir t. T [36]. Rizikos veiksnių analizė turi leisti gamintojui pritaikyti vaisto kūrimo procesą (įtraukiant neklinikinius ir klinikinius duomenis)  prie jo kuriamo vaisto ypatybių. Rizikų analizė yra dalis bylos, kuri pateikiama norint gauti rinkodaros leidimą [46].

Mokslinės gairės.

Kaip jau minėta, Europos vaistų agentūra dėl pažangios terapijos vaistinių preparatų leidžia mokslines gaires, kurios skirtos tam, kad padėtų parengti paraišką leidimui prekiauti žmonėms skirtiems vaistiniais preparatais. Paminėtinos kelios svarbios gairės:

Gairės dėl žmogaus ląstelių vaistinių preparatų (EMEA/CHMP/410869/2006) [50], kurios pakeičia dokumentą Nr. CPMP/BWP/41450/98, atsižvelgiant į dabartinį reglamentavimą bei žmogaus ląstelių preparatų heterogeniškumą, apimant sudėtinius preparatus. 

Gairės dėl paskesnio pažangios terapijos vaistinių preparatų saugumo ir efektyvumo sekimo – rizikos valdymo (EMEA/149995/2008) [51], parengtos pagal Reglamento 1394/2007/EB 14 straipsnį;

Gairės dėl pacientų, vartojusių genų terapijos vaistinius preparatus, sekimo (EMEA/CHMP/GTWP/60436/2007) [52]. Gairės papildo svarbiausias Gairių dėl paskesnio pažangios terapijos vaistinių preparatų saugumo ir efektyvumo sekimo – rizikos valdymo (EMEA/149995/2008)  nuostatas; 

Gairės dėl riziką grindžiamo metodo pagal Direktyvos 2001/83/EB I priedą, taikomo pažangiems terapijos vaistiniams preparatams (EMA/CAT/CPWP/686637/2011) [53];

Gairės dėl ksenogeninės kilmės ląstelių vaistinių preparatų (EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009) [54]. Šios gairės yra Gairių dėl žmogaus ląstelių vaistinių preparatų (EMEA/CHMP/410869/2006) priedas ir nagrinėja specifinius reikalavimus, skirtus ksenogeninėms ląstelėms;  

Gairės dėl ląstelių kilmės imunoterapijos vaistinių preparatų, skirtų vėžiui gydyti, pajėgumo bandymų  pajėgumo bandymų (EMEA/CHMP/BWP/271475/2006) [55]; 

Gairės dėl  medicininių preparatų, turinčių genetiškai modifikuotų ląstelių, kokybės, neklinikinių ir klinikinių aspektų (EMA/CAT/GTWP/671639/2008) [56];

Gairės dėl neklinikinių tyrimų reikalaujamų prieš pirmą klinikinį genų terapijos vaisinių preparatų naudojimą (EMEA/CHMP/GTWP/125459/2006) [57].

Pažangios terapijos vaistiniai preparatai, kurie gavo leidimą prekiauti.

Reglamentas 1394/2007/EB taikomas nuo 2008 metų gruodžio 30 d., bet, praėjus beveik 6 metams, tik 4 pažangios terapijos vaistiniams preparatams buvo suteiktas leidimas prekiauti Europos Sąjungoje, nors 2014 m. kovo 28 d. Europos Komisijos ataskaitoje teigiama, jog 2004–2010 metais iki 250 skirtingų pažangios terapijos vaistinių preparatų buvo registruota EudraCT duomenų bazėje [58]. Valstybės narės pranešė apie 31 pažangios terapijos preparatą, kuris buvo legaliai Europos Sąjungos rinkoje iki Reglamento 1394/2007/EB įsigaliojimo. Iki 2013 metų birželio 30 dienos Europos vaistų agentūrai buvo pateikta 10 paraiškų gauti leidimą prekiauti, 5 iš jų buvo susiję produktai, kurie anksčiau buvo Europos Sąjungos rinkoje. 4 iš jų negavo leidimo prekiauti, nors vienas iš jų buvo rinkoje prieš įsigaliojant Reglamentui 1394/2007/EB. Tai rodo, jog pažangios terapijos vaistinių preparatų kūrimui toliau trukdo tyrėjų reguliavimo patirties stoka bei nepakankamas finansavimas, kad būtų sėkmingai pereita per leidimo prekiauti procedūras. 

Literatūra

[1] Regulation (EC) No. 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 Novemver 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Reg (EC) No 726/2004 OJ L 324, 10 December-2007, p. 121-137.
[2] Till J. E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radiat Res. 1961, 14:213-222. 
[3] Mahalatchimy A., Rial – Sebbag E., Tournay V., Faulkner A. The Legal Landscape for Advanced Therapies: Material and Institutional Implementation of European Union Rules in France and the United Kingdom. Journal of Law and Society. March 2012, 39(1), p. 131-149. 
[4] T. Ivaškienė. Pažangios terapijos vaistinių preparatų reguliavimas Europos Sąjungoje. Medicinos teorija ir praktika. 2014 – T. 20 (Nr.2), 156-164 p. 
[5]Juškevičius J. Teisės principų taikymas norminant sveikatos priežiūros sritį. Jurisprudencija. 2008, Nr. 12(114), p. 73-81.
[6] Watson, J. D., & Crick, F. H. C. A structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 171, 1953, p.737–738.
[7] Hanash, S.M., Bobek, M.P., Richman, D.S.,Williams, T., Rouillard, J.M., Kuick, R. et al. Integrating cancer genomics and proteomics in the post-genome era. Proteomics. 2002 January, 2(1): 69-75.
[8] Aiuti, A., Slavin, S., Aker, M., Ficara, F., Deola, S., Mortellaro, A. et al. Correction of ADA-SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science. 28 June 2002, 296(5577), p. 2410-2413.
[9] Kang, E. M., Choi U., Theobald, N., Linton, G., Long Priel, D. A., Kunhns, D. et al. Retrovirus gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease can achieve stable long-term correction of oxidase activity in peripheral blood neutrophils. Blood. 2010 January 28; 115(4): 783–791.
[10]Serana, F., Sottini, A., Chiarini, M., Zanotti, C.,Ghidini, C., Lanfranchi, A. et al. The different extent of B and T cell immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation and enzime replacement therapies in SCID patients with adenosine deaminase deficiency. J. Immunol. 2010 December 15.185(12):7713-22. 
[11] Kaplitt, M.G. Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinson‘s disease: An open label, phase I trial. Lancet, 2007, 369, p. 2097-2105.
[12] Romero, N.B., Braun, S., Benveniste, O., Leturcq, F., Hogrel, J.Y., Morris, G.E. et al. Phase I study of dystrophin plasmid-based gene therapy in Duchenne/Becker muscular dystrophy.Hum. Gene Ther. 2004, 15 (11), p.1065-1076.
[13] Alexander, I.E., Cunningham, S.C., Logan, G.J., Christodoulou, J. Potential of AAV vectors in the treatment of metabolic disease. Gene Ther., 2008, 15(11) p. 831-839.
[14] Mahalatchimy, A., Rial–Sebbag, E., Tournay, V., Faulkner, A. The Legal Landscape for Advanced Therapies: Material and Institutional Implementation of European Union Rules in France and the United Kingdom. Journal of Law and Society. March 2012, 39(1), p. 131-149.
[15] Favale, M., Plomer, A. Fundamental disjunctions and EU legal order on human tissue, cells and advanced regenerative therapies. Maastricht Journal 16, 2009 (1), p. 89-111.
[16] Juškevičius, J. Teisės principų taikymas norminant sveikatos priežiūros sritį. Jurisprudencija. 2008, Nr. 12(114) p. 73-81.
[17] Regulation (EC) No. 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Reg (EC) No 726/2004 OJ L 324, 10 December-2007, p.121-137.
[18] Elzbergas, T. Paciento teisė į sveikatos priežiūros paslaugas kitose ES Valstybėse narėse. Socialinių mokslų studijos. 2010, 1(5), p. 337-364.
[19] Treaty on European Union (Maastricht Treaty). 1992, OJ C 191.
[20] 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL 2004 m. specialusis leidimas, 13 skyrius, 27 tomas, p. 69), su paskutiniais pakeitimais, padarytais 2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2010/84/ES (tekstas svarbus EEE) (OL 2010 L 348, p. 3).
[21] Mahalatchimy, A., Rial–Sebbag, E., Tournay, V., Faulkner, A. The Legal Landscape for Advanced Therapies: Material and Institutional Implementation of European Union Rules in France and the United Kingdom. Journal of Law and Society. March 2012, 39 (1), p. 131-149.
[22] Berthiaume, F. Maguire, T. J., Yarmush, M. L. Tissue Engineering and Regenerative Medicine: History, Progress and Challenges. Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2011.2:403-30.
[23] Morrison, M. and Cornips, L. Performing Futures of Regenerative Medicine. REMEDiE WP1 Project Report (May), 2010, University of York (unpublished).
[24] http://circa.europa.eu/irc/opoce/fact_sheets/info/data/how/characteristics/article_7147_lt.htm [žiūrėta 2012-07-27].
[25] European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000298.jsp&mid=WC0b01ac05800862bd žiūrėta 2014-11-21 11.26. 
[26]Voltz-Girolt, C., Celis, P., Boucaumont, M., D‘Apote, L., Pinheiro, M.-H., Papaluca-Amati, M. The advanced therapy classification procedure: overview of experience gained so far. Bundesgesundheitsblatt. 2011 (54), p. 811 -815. 
[27] Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code related to medicinal products for human use. OJ L 159, p. 46-94.
[28] 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL 2004 m. specialusis leidimas, 13 skyrius, 27 tomas, p. 69), su paskutiniais pakeitimais, padarytais 2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2010/84/ES (tekstas svarbus EEE) (OL 2010 L 348, p. 3). 
[29] Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and the Council on the Community code related to medicinal products for human use. OJ L 159, p. 46-49.
[30] Bock, A.K., Rodriguez-Cerezo, E., Husing, B., Buhrlen, B., Nusser, M. Human tissue-engineered products: Potential socio-economic impacts of a new European regulatory framework for authorisation, supervision and vigilance. Synthesis report Eur 21838 EN, Institute for Prospective Technology Studies, Seville, Spain, 2005, p. 1-58. 
[31] Regulation (EC) No. 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Reg (EC) No 726/2004 OJ L 324, 10 December-2007, p.121-137.
[32] Regulation (EC) No. 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Reg (EC) No 726/20044 OJ L 324, 10 December-2007, p. 121-137. 
[33] 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL 2004 m. specialusis leidimas, 13 skyrius, 27 tomas, p. 69), su paskutiniais pakeitimais, padarytais 2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2010/84/ES (tekstas svarbus EEE) (OL 2010 L 348, p. 3).
[34] 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL 2004 m. specialusis leidimas, 13 skyrius, 27 tomas, p. 69), su paskutiniais pakeitimais, padarytais 2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2010/84/ES (tekstas svarbus EEE) (OL 2010 L 348, p. 3).
[35] Regulation (EC) No. 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Reg (EC) No 726/20044 OJ L 324, 10 December-2007, p. 121-137.
[36] European Commission Directive 2009/120/EC of September 2009 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products. OJ L 242, p. 3-12.
[37] Directive 2004/23/Ec of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. OJ L 102, 7 April 2004, p. 48-58.
[38] Commission Directive 2006/17/EC of 8 February 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of tissues and cells. OJ L 38, 9 February 2006, p.40-52.  
[39] Commission Directive 2006/86/EC of 24 October 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse 
[40] Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. OJ L 33, 8 February 2003, p. 30-40. 
[41] Alliance for Advanced Therapies. Focus Hospital Exemption on developing innovative and safe treatments for patients. Regenerative Medicine. March 2013, Vol. 8, No. 2, Pages 121-123, DOI 10.2217/rme.12.116 (doi:10.2217/rme.12.116).
[42] Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the law, regulations and administrative provisions of the MS relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. OJ L 121, 1 of May 2001, p 34-44.
[43] Commission Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles ant detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorization of the manufacturing or importation of such products. OJ L 91, 9 April 2003, p.13-19.   
[44] European Commission, Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products, 3 December 2009, ENTR/F/2/SF/dn D(2009)35810.
[45] Ancans, J. Cell therapy medicinal product regulatory framework in Europe and its application for MSC-based therapy development. Frontiers in Pharmacology. August 2012. Volume 3. Article 253. DOI:10.3389/fimmu.2012.00253.
[46] Klug, B., Celis, P., Carr, M., Reinhardt, J. Regulatory structures for gene therapy medicinal products in the European Union. Methods Enzymol. 2012, 507:337-54. doi: 10.1016/B978-0-12-386509-0.00017-X.
[47] Commission Regulation (EC) Nr. 668/2009 of 24 July 2009 implementing Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council with regard to the evaluation and certification of quality and non-clinical data relating to advanced therapy medicinal products developed by micro, small and medium-sized enterprises. OJ L 194, 25 July 2009, p. 7-10. 
[48] Commission regulation (EC) No 507/2006 of 29 March 2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council. OJ 92, 30 of March 2006, p.6-9.
[49] Van Wilder, Ph. Advanced therapy medicinal products and exemptions to the Regulation 1394/2007: how confident can we be? An exploratory analysis. Frontiers in Pharmacology. February 2012. 3(12)12. DOI:10.3389/fphar. 2012.00012.
[50] Guideline on Human Cell-Based Medicinal Products http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003894.pdf
[51]  Guideline on Safety and Efficacy Follow-Up – Risk Managenment of advanced therapy medicinal products( EMEA/149995/2008). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500006326.pdf
[52] Guideline on Follow-Up of Pacients Administered with Gene Therapy Medicinal Products EMEA/CHMP/GTWP/60436/2007http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/11/WC500013424.pdf 
[53] Guideline on the risk-based approach according to annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced therapy medicinal products (EMA/CAT/CPWP/686637/2011) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139748.pdf
[54] Guideline on Xenogeneic Cell-Based medicinal products (EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/12/WC500016936.pdf
[55] Guideline on Potency Testing of Cell Based Immunotherapy of Cancer EMEA/CHMP/BWP/271475/2006.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003814.pdf
[56] Guideline on quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells (EMA/CAT/GTWP/671639/2008) (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003942.pdf
[57] Guideline on the Non-Clinical  Studies Required Before First Clinical Use of Gene Therapy Medicinal Products (EMEA/CHMP/GTWP/125459/2006) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003942.pdf
[58] Klinikinių tyrimų duomenų bazė pradėjo veikti Europos Sąjungoje nuo 2004 metų gegužės 1 d.

Lecturer